婦科手術(shù)患者術(shù)后使用低分子肝素鈣預(yù)防下肢深靜脈血栓形成的效果及安全性觀察

索宏兵，張蓓

(1 徐州醫(yī)科大學(xué)，江蘇徐州221004；2 淮安市洪澤區(qū)人民醫(yī)院；3 徐州市中心醫(yī)院)

下肢深靜脈血栓形成是婦科手術(shù)患者術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，若發(fā)現(xiàn)、治療不及時，不僅會影響肢體的功能，甚至血栓脫落可引起肺栓塞而導(dǎo)致患者死亡。婦科臨床上，下肢深靜脈血栓形成的發(fā)生常見于剖宮產(chǎn)術(shù)后，其次是惡性腫瘤手術(shù)及盆腔內(nèi)手術(shù)。有研究報道，高齡患者婦科手術(shù)后下肢深靜脈血栓形成發(fā)生率為9.2%～15.6%，而引起致死性肺栓塞的概率約占其中的46%[1,2]。低分子肝素鈣的主要成分為低分子肝素，從普通肝素中分離提取而來，通過抑制凝血因子Ⅹa的活化來發(fā)揮抗凝作用。既往研究表明，在脾切除手術(shù)后使用低分子肝素鈣可有效預(yù)防門靜脈血栓形成[3]；此外也有研究表明，聯(lián)合使用低分子肝素鈣和尿激酶可安全有效地治療下肢深靜脈血栓形成[4]。然而，目前臨床上對于婦科手術(shù)后使用低分子肝素預(yù)防下肢深靜脈血栓形成的效果還不明確。本研究回顧性分析了126例婦科手術(shù)患者的臨床資料，旨在評價婦科手術(shù)后使用低分子肝素鈣預(yù)防下肢深靜脈血栓形成發(fā)生的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2013年4月～2018年12月在淮安市洪澤區(qū)婦產(chǎn)醫(yī)學(xué)中心行婦科手術(shù)治療的患者126例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>40歲；②手術(shù)時長超過1 h；③術(shù)前彩色多普勒超聲檢查周圍血管未見雙下肢深靜脈血栓及靜脈瓣膜功能不全；④患者腿部皮膚情況良好，近1年內(nèi)無下肢部位手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①現(xiàn)有雙下肢血管靜脈炎；②血小板<100×109/L或有凝血功能障礙；③手術(shù)前1月內(nèi)有抗凝藥物使用史；④有出血傾向如消化道出血、顱內(nèi)出血等；⑤合并有其他臟器功能衰竭；⑥妊娠期婦女。根據(jù)術(shù)后是否使用低分子肝素鈣分為對照組與觀察組各63例。觀察組年齡(57.6±8.4)歲，BMI(23.2±3.5)kg/m2，合并糖尿病20例、高血壓12例、高血脂5例，行盆腔腫瘤手術(shù)36例、腹腔鏡手術(shù)27例，手術(shù)時長(98.3±27.2)min；對照組年齡(53.4±6.5)歲，BMI(24.1±3.2)kg/m2，合并糖尿病17例、高血壓8例、高血脂7例，行盆腔腫瘤手術(shù)40例、腹腔鏡手術(shù)23例，手術(shù)時長(98.0±33.0)min。兩組臨床資料具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 術(shù)后預(yù)防下肢深靜脈血栓形成處理方法 對照組術(shù)后僅給予常規(guī)雙下肢氣壓治療，同時行常規(guī)護(hù)理預(yù)防下肢靜脈血栓；觀察組則在對照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用低分子肝素鈣，術(shù)后1～3 d肌內(nèi)注射3 075 U，術(shù)后4～7 d肌內(nèi)注射4 100 U。

1.3 下肢深靜脈血栓形成觀察方法 術(shù)前及術(shù)后第1、3、7天，兩組均行下肢血管彩色多普勒超聲檢查；如患者手術(shù)后出現(xiàn)下肢疼痛、腫脹或凝血功能異常時，立即行彩色多普勒超聲檢查。診斷參照2017年中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會血管外科學(xué)組制定的第3版《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》[5]，并結(jié)合APTT、D-二聚體水平及臨床表現(xiàn)如肢體疼痛腫脹、血栓部位有壓痛感、Neuhof及Homans征陽性或出現(xiàn)活動受限等。術(shù)后1年內(nèi)對兩組患者進(jìn)行規(guī)律隨訪，觀察下肢深靜脈血栓形成情況。

1.4 凝血指標(biāo)及不良反應(yīng)觀察方法 術(shù)后第3天，均常規(guī)復(fù)查患者血小板計數(shù)及D-二聚體等指標(biāo)。術(shù)后1周內(nèi)，觀察發(fā)肝素引起的血小板減少癥(HIT)、皮下瘀斑、切口出血、下肢腫脹或疼痛等不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后深靜脈血栓形成發(fā)生情況比較 觀察組術(shù)后1周內(nèi)未發(fā)生下肢深靜脈血栓形成。對照組術(shù)后術(shù)后1周內(nèi)有5例(7.9%)發(fā)生下肢深靜脈血栓形成，立即給予低分子肝素鈣加華法林治療，密切監(jiān)測凝血功能指標(biāo)，維持INR值在2.0～3.0；其中，3例下肢靜脈血栓在2周復(fù)查時消失，2例2周時復(fù)查彩超發(fā)現(xiàn)血栓有明顯減小但未完全消失，需長期進(jìn)行華法林抗凝治療。術(shù)后1周內(nèi)，觀察組術(shù)后深靜脈血栓形成發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。術(shù)后隨訪1年，兩組均無下肢深靜脈血栓形成發(fā)生。

2.2 兩組術(shù)后血小板、D-二聚體比較 術(shù)后第3天，兩組血小板計數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，觀察組血漿D-二聚體低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組術(shù)后血小板、D-二聚體比較

2.3 兩組術(shù)后不良反應(yīng)比較 觀察組發(fā)生皮下瘀斑/切口出血7例、下肢腫脹或疼痛4例，對照組分別為4、6例，兩組均未發(fā)生HIT。兩組術(shù)后不良反應(yīng)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

下肢深靜脈血栓形成是外科手術(shù)尤其是婦科手術(shù)患者術(shù)后的常見并發(fā)癥，易引起肺栓塞等嚴(yán)重后果。有研究表明[6]，外科手術(shù)后3～4 d是下肢深靜脈血栓形成的高發(fā)期，圍手術(shù)期采用預(yù)防性抗凝可明顯降低該并發(fā)癥的發(fā)生。然而，目前對于采取何種抗凝方案還未達(dá)成一致認(rèn)識。目前，對下肢深靜脈血栓形成的預(yù)防方案主要分為物理預(yù)防和藥物預(yù)防兩種[7]。前者如壓力階梯彈力襪、外來充氣壓迫法、下肢間歇性氣囊加壓等方法，但臨床操作較為復(fù)雜，且影響術(shù)后及時下床活動，因此在臨床上受到一定的限制。藥物治療主要包括預(yù)防性使用肝素、低分子肝素、阿司匹林、華法令等藥物。其中，低分子肝素鈣抗凝效果較好，且不良反應(yīng)少，在臨床上應(yīng)用較多。有研究表明，外科術(shù)后預(yù)防性的使用低分子肝素抗凝可有效減少下肢深靜脈血栓形成的發(fā)生率，降低死亡風(fēng)險[8～10]。

低分子肝素是使用生物化學(xué)方法從普通肝素中解聚后所合成的低分子肝素片段，主要通過抗凝血因子Ⅹa的活性來發(fā)揮抗凝和抗血栓作用，相對分子質(zhì)量4 000～6 000 kD[11]。與普通肝素相比，低分子肝素鈣可以刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生纖溶酶原激活物及外源性凝血途徑抑制物，但對抗凝血因子Ⅱa及抗凝血酶的活性則較低；因其在抑制血栓形成的同時，不會被血小板Ⅳ因子所中和，并對血小板的聚集反應(yīng)及與纖維蛋白原的結(jié)合抑制作用較弱，大大減小了出血等并發(fā)癥的發(fā)生率[12]。低分子肝素鈣經(jīng)皮下注射后，半衰期為3～6 h，具有分子量小、生物利用度高、對血管通透性好以及不影響凝血時間等優(yōu)點。手術(shù)后患者處于應(yīng)激狀態(tài)，血中促凝血物質(zhì)的釋放一般在術(shù)后3～7 d達(dá)到高峰。因此，連續(xù)給予預(yù)防性低劑量的低分子肝素鈣不需常規(guī)監(jiān)測凝血功能[8]。

本研究結(jié)果表明，對照組術(shù)后未使用預(yù)防性抗凝深靜脈血栓形成的風(fēng)險為7.9%，觀察組術(shù)后給予預(yù)防性抗凝后深靜脈血栓形成發(fā)生率為0，表明婦科手術(shù)后預(yù)防性使用低分子肝素鈣可以顯著降低下肢深靜脈血栓形成發(fā)生風(fēng)險。研究表明，對比術(shù)后使用低劑量肝素(125 U/kg，3次/d)、高劑量低分子肝素(6 000 U，1次/d)、低劑量低分子肝素(4 000 U，2次/d)3種抗凝方案，發(fā)現(xiàn)在預(yù)防深靜脈血栓形成發(fā)生風(fēng)險方面并無明顯差異，且每天皮下注射3次低劑量肝素會增加出血風(fēng)險[9]。另一項研究則表明，在斷肢再植手術(shù)后，使用低分子肝素較普通肝素相比均能有效的預(yù)防周圍血管血栓形成，但是普通肝素易導(dǎo)致傷口滲血、皮下出血等并發(fā)癥，表明低分子肝素用于預(yù)防血栓形成安全性更高[13]。

但隨著低分子肝素鈣使用劑量的增加，可引起出血的風(fēng)險增大，因此需密切監(jiān)測來凝血功能以確保其安全性。本研究發(fā)現(xiàn)，使用低分子肝素鈣預(yù)防性抗凝的患者血小板計數(shù)與對照組并無明顯差異。血漿D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)纖溶酶水解后所產(chǎn)生的一種特殊的降解產(chǎn)物，是特異性反映纖過程的標(biāo)志物，其水平的升高常常提示血管內(nèi)有活動性的血栓形成或者是存在纖溶亢進(jìn)。本研究發(fā)現(xiàn)，對照組患者血漿D-二聚體水平較高，可能是因為術(shù)后患者處于應(yīng)激狀態(tài)，血液黏稠度增高、凝血因子及促凝血物質(zhì)釋放較多所引起；而觀察組患者術(shù)后血漿D-二聚體水平在使用低分子肝素鈣預(yù)防后明顯降低，表明預(yù)防抗凝可大大降低下肢深靜脈血栓形成的發(fā)生風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，與常規(guī)術(shù)后治療相比，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率并未增加，表明術(shù)后7 d內(nèi)應(yīng)用低分子肝素鈣抗凝是較為安全的。

綜上所述，婦科手術(shù)患者術(shù)后預(yù)防性使用低分子肝素鈣可以有效降低下肢深靜脈血栓形成的發(fā)生風(fēng)險，且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，值得臨床推廣應(yīng)用。