脾多肽輔助FOLFOX化療治療晚期胃癌的效果及對(duì)患者生存質(zhì)量、免疫功能的影響

毛光華，王軍，賈林梓，馮愛萍

(山西省腫瘤醫(yī)院，太原030000)

流行病學(xué)研究表明，晚期胃癌的發(fā)病率超過856/萬(wàn)人；在合并有相關(guān)高危因素的人群中，其發(fā)病率可進(jìn)一步上升[1]。晚期胃癌能夠縮短患者的無瘤生存時(shí)間，加速惡病質(zhì)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。FOLFOX化療方案能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而延緩?fù)砥谖赴┑牟∏檫M(jìn)展。但長(zhǎng)期臨床隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，晚期胃癌患者單純化療后的病情緩解水平仍然較低，病死率仍然較高[3，4]。脾多肽注射液能夠提高體內(nèi)T淋巴細(xì)胞的活化程度，進(jìn)而促進(jìn)淋巴細(xì)胞對(duì)于腫瘤細(xì)胞的滅活，改善患者的機(jī)體免疫功能。2016年2月～2018年2月，我們觀察了晚期胃癌患者應(yīng)用脾多肽輔助FOLFOX化療的效果及其對(duì)患者生存質(zhì)量的影響，并通過檢測(cè)其免疫細(xì)胞及免疫調(diào)節(jié)因子如白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素6受體(sIL-6R)、IL-2、可溶性糖蛋白130(sGP130)水平變化，探討脾多肽注射液改善相關(guān)臨床結(jié)局的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期山西省腫瘤醫(yī)院收治的晚期胃癌患者200例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胃癌的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)[5]；②TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；③KPS評(píng)分≥70分；④均為首次接受化療的首診者；⑤具有可測(cè)量的實(shí)體病灶；⑥預(yù)計(jì)生存時(shí)間﹥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①轉(zhuǎn)移性胃癌；②具有手術(shù)史、放化療病史；③肝腎功能疾?。虎苎合到y(tǒng)疾病；⑤對(duì)本研究化療藥物嚴(yán)重不耐受。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各100例。觀察組男58例、女42例，年齡(62.5±8.5)歲，TNM分期Ⅲ期60例、Ⅳ期40例，組織學(xué)分化程度為低分化30例、高分化28例、中分化42例，KPS評(píng)分(75.2±3.9)分。對(duì)照組男60例、女40例，年齡(63.2±7.7)歲，TNM分期Ⅲ期64例、Ⅳ期36例，組織學(xué)分化程度為低分化35例、高分化26例、中分化39例，KPS評(píng)分(75.6±3.2)分。兩組年齡、性別、TNM分期、分化程度、KPS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 治療方法 對(duì)照組僅行FOLFOX方案化療，21 d為1個(gè)療程，連續(xù)化療6～8個(gè)療程。FOLFOX方案：奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注；亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈滴注。觀察組在對(duì)照組化療方案基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用脾多肽注射液。具體方法：將脾多肽注射液10 mL加入500 mL葡萄糖溶液中靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療7 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療6～8個(gè)療程。治療結(jié)束1個(gè)月后，進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 化療效果評(píng)價(jià)方法 參照RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)為可見病灶完全消失，維持1個(gè)月以上；部分緩解(PR)為腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達(dá)到50%以上；疾病穩(wěn)定(SD)為腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小﹤50%，增大﹤25%；疾病進(jìn)展(PD)為出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)病灶的腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積﹥25%。總有效率=(CR+PR)例/總例數(shù)×100%。

1.4 生存質(zhì)量評(píng)價(jià)方法 生存質(zhì)量采用世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測(cè)定量表簡(jiǎn)表(WHOQOL-BREF)進(jìn)行評(píng)估，主要包括生理、心理、社會(huì)、環(huán)境4個(gè)領(lǐng)域，各個(gè)領(lǐng)域評(píng)分越高，患者的生存質(zhì)量越高。

1.5 免疫細(xì)胞比例及免疫調(diào)節(jié)因子檢測(cè)方法 治療前后采集患者清晨空腹血5 mL，置于肝素鈉抗凝管中；采用FACS calibur流式細(xì)胞儀雙色抗體標(biāo)志法檢測(cè)T淋巴細(xì)胞比例，包括CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞(NK)。治療前后采集肘部靜脈血4 mL，1 500 r/min離心15 min，收集上清液，采用ELISA法檢測(cè)免疫調(diào)節(jié)因子包括sIL-6R、sGP130、IL-2、IL-6水平。DG5033A酶標(biāo)儀購(gòu)自南京華東電子科技公司，按照說明書操作。

2 結(jié)果

2.1 兩組化療效果比較 治療結(jié)束后，觀察組中97例完成隨訪，對(duì)照組中95例完成隨訪。觀察組化療后CR 20例、PR 53例、SD 21例、PD 3例、總有效率75.26%，CR 17例、PR 42例、SD 31例、PD 5例、總有效率62.11%，觀察組總有效率高于對(duì)照組(χ2=3.864，P=0.049)。

2.2 兩組生存質(zhì)量評(píng)分比較 治療前，兩組生存質(zhì)量各領(lǐng)域評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，觀察組生理領(lǐng)域評(píng)分高于對(duì)照組(P﹤0.05)。見表1。

表1 兩組生存質(zhì)量評(píng)分比較(分，

注：與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05。

2.3 兩組外周血T淋巴細(xì)胞比例比較 治療后，觀察組CD3+、CD4+T細(xì)胞及NK細(xì)胞比例高于對(duì)照組，CD8+T細(xì)胞比例低于對(duì)照組(P均﹤0.05)。見表2。

表2 兩組外周血T淋巴細(xì)胞比例比較

注：與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05。

2.4 兩組血清sIL-6R、sGP130、IL-2、IL-6水平比較 治療后，觀察組血清sIL-6R、sGP130、IL-6水平低于對(duì)照組而IL-2高于對(duì)照組(P均﹤0.05)。見表3。

表3 兩組血清sIL-6R、sGP130、IL-2、IL-6 水平比較

注：與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05。

3 討論

飲食習(xí)慣的改變、幽門螺桿菌的感染，均能促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞的異常病變，增加晚期胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。特別是在具有相關(guān)家族史的人群中，胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步上升[6]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，胃癌患者3年生存率不足45%[7,8]。目前，靜脈輔助化療在晚期胃癌的診療過程中發(fā)揮重要作用。FOLFOX化療方案包括亞葉酸鈣、奧沙利鉑及氟尿嘧啶，可促進(jìn)胃癌細(xì)胞的凋亡分解，降低癌細(xì)胞的浸潤(rùn)能力。但部分隨訪研究發(fā)現(xiàn)，單純依靠FOLFOX化療方案治療后，晚期胃癌患者的免疫功能下降較為明顯，由免疫功能紊亂導(dǎo)致的繼發(fā)性感染發(fā)生率較高[9]。

脾多肽注射液是從小牛脾臟中提取的生物活性因子，其成分包括了多種生物多肽及氨基酸，能夠通過提高抗原提呈細(xì)胞的提呈作用，增加T淋巴細(xì)胞的活化程度[10]。脾多肽注射液具有調(diào)控機(jī)體非特異性免疫功能的價(jià)值，其能夠提高T淋巴細(xì)胞的致敏能力，促進(jìn)下游NK細(xì)胞的殺傷作用；脾多肽注射液還能夠調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)的巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞的功能，提高相關(guān)效應(yīng)細(xì)胞對(duì)于腫瘤細(xì)胞的吞噬作用，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡[11～13]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者采用脾多肽注射液治療后，其總有效率明顯高于單純靜脈化療的對(duì)照組，提示脾多肽注射液能夠顯著改善患者的病情，降低晚期胃癌患者的病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。其原因?yàn)槠⒍嚯淖⑸湟耗軌蛱岣邫C(jī)體T淋巴細(xì)胞的應(yīng)答水平，促進(jìn)其對(duì)于殘留腫瘤細(xì)胞的殺傷，進(jìn)而提高了靜脈化療的效果和化療敏感性。金帥等[13]研究也認(rèn)為，在常規(guī)化療方案的基礎(chǔ)上，聯(lián)合脾多肽注射液治療，能夠提高15%左右的靜脈化療有效率；同時(shí)脾多肽注射液治療時(shí)間越長(zhǎng)、治療時(shí)機(jī)越早，治療后的胃癌患者的病情緩解程度越高。CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞及NK細(xì)胞是評(píng)估患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞功能的指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組外周血CD3+、CD4+T細(xì)胞及NK細(xì)胞上升而CD8+T淋巴細(xì)胞下降。這提示脾多肽注射液聯(lián)合治療后，可以顯著提高機(jī)體的淋巴細(xì)胞免疫，降低抑制性T淋巴細(xì)胞亞群的激活風(fēng)險(xiǎn)。sIL-6R、sGP130、IL-6不僅能夠參與到趨化因子的富集、炎癥反應(yīng)的激活過程，同時(shí)IL-6還能夠影響到Th1/Th2免疫評(píng)估，IL-2能夠增強(qiáng)淋巴細(xì)胞抗原提呈能力；同時(shí)，sIL-6R、sGP130、IL-6還能夠抑制樹突狀T淋巴細(xì)胞的激活，降低機(jī)體的細(xì)胞免疫功能。本研究顯示，治療后觀察組患者血清sIL-6R、sGP130、IL-6下降而IL-2明顯的上升，提示脾多肽注射液對(duì)于胃癌患者的體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子具有改善作用。分析脾多肽注射液的作用機(jī)制可能包括[14]：①脾多肽注射液能夠增加Th1細(xì)胞表面抗原的表達(dá)，提高了腫瘤誘導(dǎo)下的IL-2釋放；②脾多肽注射液能夠發(fā)揮其雙向調(diào)節(jié)機(jī)制，抑制腫瘤細(xì)胞的糖酵解，避免腫瘤細(xì)胞過度激活導(dǎo)致的sIL-6R、sGP130、IL-6的釋放。最后本研究還發(fā)現(xiàn)，脾多肽注射液治療后患者生理領(lǐng)域的評(píng)分明顯的改善，進(jìn)一步提示了脾多肽注射液的臨床治療效果。

綜上所述，脾多肽注射液能夠顯著抑制病情的進(jìn)展，改善患者的免疫功能，降低血清sIL-6R、sGP130、IL-6水平，改善患者的生理評(píng)分。