基于數(shù)據(jù)挖掘的國醫(yī)大師治療肺癌用藥規(guī)律研究

申玲玲，許石鐘

（濮陽市中醫(yī)醫(yī)院，河南 濮陽 457000）

近年來，隨著我國人口老齡化、工業(yè)化與城鎮(zhèn)化的不斷加劇，以及人們生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變［1-2］、慢性感染［3］等誘因，惡性腫瘤已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題。2015年國家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)報告指出，城市地區(qū)主要惡性腫瘤依次為肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌和食管癌，農(nóng)村地區(qū)主要惡性腫瘤依次為肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和結(jié)直腸癌，其中新發(fā)肺癌病例約78.7萬例，發(fā)病率為57.26/10萬，中標(biāo)率為35.96/10萬，而因肺癌死亡人數(shù)約63.1萬例，死亡率為45.87/10萬，中標(biāo)率為28.16/10萬［4］。由此可見，無論是在發(fā)病率還是在死亡率以及中標(biāo)率上，肺癌仍然居“眾癌之首”，嚴重威脅著人類的健康與生命。目前，臨床中西醫(yī)治療肺癌的主要手段有化療、放療、靶向治療、免疫治療等，但上述治療手段常出現(xiàn)“骨髓抑制”“胃腸道反應(yīng)”“放射性肺炎”“脫靶效應(yīng)”等不良反應(yīng)，在臨床應(yīng)用中受到了一定限制［5-6］。而中醫(yī)藥對于肺癌的治療多是采用扶正與祛邪相結(jié)合，注重整體觀念，堅持辨證與辨病相結(jié)合的個體化治療原則，獲得了較好的臨床療效并逐漸獲得了臨床醫(yī)生和患者的青睞。已評選出的國醫(yī)大師是當(dāng)代中醫(yī)界的領(lǐng)軍人物，他們在肺癌治療方面具有獨到的見解與豐富的臨床經(jīng)驗?；诖?，本研究通過中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5軟件，構(gòu)建肺癌處方數(shù)據(jù)庫，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等方法，充分挖掘國醫(yī)大師治療肺癌的用藥規(guī)律，以期為肺癌的臨床深入研究及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源 以中國知網(wǎng)、中國萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫的文獻為檢索源。檢索方式:以“肺癌”為關(guān)鍵詞，以90位國醫(yī)大師名字為主題，逐一對國醫(yī)大師治療肺癌的相關(guān)文獻進行檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①三屆共計90位國醫(yī)大師治療肺癌的相關(guān)醫(yī)案報道；②經(jīng)驗方或首診處方以中藥復(fù)方為主且具有完整藥物組成及劑量；③醫(yī)案重復(fù)者，只取其一。

1.3 處方的錄入和核對 根據(jù)1.2條件篩選出的處方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺。錄入完成后，由雙人負責(zé)數(shù)據(jù)的審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.4 數(shù)據(jù)分析 通過中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5軟件對篩選出的處方進行頻次統(tǒng)計和組方規(guī)律及新方分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 本研究共搜集到15位國醫(yī)大師的經(jīng)驗，他們分別是來自第一屆的鄧鐵濤、朱良春、李濟仁、張學(xué)文、周仲瑛、路志正，第二屆的孫光榮、劉尚義、洪廣祥、徐經(jīng)世、晁恩祥，第三屆的王烈、劉嘉湘、周岱翰、薛伯壽。共匯總經(jīng)驗方及首診處方70首。

2.2 用藥頻次 70首方共涉及228味藥，頻次≥16次的有20味，其中薏苡仁、白花蛇舌草、北沙參、仙鶴草、黃芪的用藥頻次≥26次，結(jié)果見表1。

表1 處方中使用頻次≥16的藥物

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 按藥物組合出現(xiàn)的頻次將藥對由高到低排序，結(jié)果見表2，其中頻次≥17的分別是“麥冬-北沙參”“半夏-薏苡仁”“浙貝母-薏苡仁”“薏苡仁-仙鶴草”“白花蛇舌草-黃芪”“白花蛇舌草-半枝蓮”。對所得出的藥對進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，結(jié)果見表3，關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖如圖1。

2.4 基于熵聚類的組方規(guī)律分析

2.4.1 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 依據(jù)處方數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為5，懲罰度為2，進行熵聚類分析，得到處方中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)0.0872以上的藥對列表，結(jié)果見表4。

表2 處方中使用頻次≥14的藥物組合

表3 處方中藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度＞0.6）

圖1 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示（支持度14，置信度0.6）

2.4.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析 以藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照相關(guān)度與懲罰度約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出藥物核心組合，結(jié)果見表5。

2.4.3 基于無監(jiān)督熵層次聚類的新處方分析 在以上核心組合提取的基礎(chǔ)上，運用無監(jiān)督熵層次聚類算法，得到4個新處方，結(jié)果見表6，網(wǎng)絡(luò)展示見圖2。

圖2 基于熵層次聚類的新處方網(wǎng)絡(luò)展示

3 討論

肺癌在中醫(yī)學(xué)中隸屬于“肺巖”“息賁”“肺積”“肺萎”等病證范疇。歷代醫(yī)家對肺癌的病因病機和治則提出不同的見解。肺癌始見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》:“虛邪之入于身也深，寒與熱相搏，久留而內(nèi)著……邪氣居其間而不反，發(fā)為瘤。”［7］明代李中梓《醫(yī)宗必讀》云“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”。說明肺癌的發(fā)生與正氣不足有關(guān)。清代趙濂《醫(yī)門補要》云“表邪遏估于肺，失于宣散，并嗜煙酒，火毒上熏，久郁熱熾，爍腐肺葉，發(fā)為本病”，提出煙酒是肺癌發(fā)生的重要誘因［8］。近代醫(yī)家對肺癌也提出了獨特的見解，國醫(yī)大師徐經(jīng)世認為肺癌的主要病機是氣陰虧虛，治療以益氣養(yǎng)陰、培土生金為主，常用六君子湯治療［9］。林麗珠教授認為肺虛易痰積，癌瘤由痰生，痰邪是導(dǎo)致肺癌發(fā)生發(fā)展的重要病理因素，并主張從痰論治肺癌，為肺癌的中醫(yī)藥治療提供了新的思路［10］。熊墨年教授認為肺癌主要是由于空氣污染、外邪侵襲、煙毒浸淫及氣陰兩虛久而蘊生，蘊毒孽生引起，并首創(chuàng)“益氣清毒”法，以保持氣機升降與通暢［11］。國醫(yī)大師周仲瑛教授從長期臨床實踐中總結(jié)出肺癌的致病因素有痰、瘀、郁、毒，并制定以消癌解毒、化痰消瘀、益氣養(yǎng)陰為治則［12］。由此可見，肺癌的病性是本虛標(biāo)實，本虛之證以氣陰兩虛為主，而標(biāo)實之證痰、濕、毒、瘀則貫穿于肺癌的各個階段。

表4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合

表6 基于熵層次聚類的新處方

本研究應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類算法分析了國醫(yī)大師治療肺癌處方的用藥規(guī)律。結(jié)果顯示，高頻次藥物多具有補氣健脾、清熱解毒、養(yǎng)陰清肺等功效。如居用藥頻次首位的薏苡仁，其性涼，味甘淡，具有利水滲濕、健脾、除痹、清熱排膿之功，可有效治療肺癰、肺痿。此外，已有臨床藥理研究表明從薏苡仁中提取的薏苡仁油（商品名：康萊特注射液）與含鉑類一線化療方案比較雖無顯著差異，但可顯著降低化療引起的不良反應(yīng)、改善生活質(zhì)量［13］，進一步證實薏苡仁適用于癌癥的治療。高頻用藥組合模式顯示，出現(xiàn)頻次最多的兩味藥味是麥冬-北沙參，麥冬味甘、微苦，性微寒，入胃、肺、心經(jīng)，有養(yǎng)陰潤肺、益胃生津、清心除煩之功；北沙參味甘、微苦，性微寒，入肺、胃經(jīng)，有養(yǎng)陰清肺、益胃生津之功，二藥合用，共奏養(yǎng)陰清肺之功。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，置信度＞0.9的包括浙貝母→薏苡仁（1.0000）、壁虎→薏苡仁（0.9412）、南沙參→北沙參（0.9333）、麥冬→北沙參（0.9048），進一步證實國醫(yī)大師治療肺癌喜用養(yǎng)陰、清肺、祛痰、散結(jié)之品。

基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析中發(fā)現(xiàn)，在治療肺癌時，藥物組成除培土生金、養(yǎng)陰清肺類外，還兼有補腎、化痰、散結(jié)等藥物，如核心組合“半夏-制天南星-壁虎”中的壁虎，《四川中藥志》云“驅(qū)風(fēng)，破血積包塊，治腫痛”。形成的新組方中除培土生金、養(yǎng)陰清肺藥物外，也不乏消瘤之品，如組方4中白花蛇舌草-半枝蓮-貓爪草，其抗癌效果已有較多實驗研究證實，白花蛇舌草可通過干預(yù)腫瘤相關(guān)信號通路、增強免疫功能、干擾腫瘤細胞能量代謝、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成機制起到抗癌作用［14］；謝輝等［15］在探討半枝蓮對肺腺癌的機制研究時發(fā)現(xiàn)，半枝蓮可通過抑制血清血管內(nèi)皮生長因子和血管生成素2表達，降低微血管密度，實現(xiàn)對肺腺癌的抑制作用；童曄玲等［16］研究發(fā)現(xiàn)貓爪草中的總皂苷成分可顯著抑制A549裸鼠移植瘤生長，并下調(diào)瘤組織表皮生長因子受體、基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達?？傊狙芯炕谥嗅t(yī)傳承輔助系統(tǒng)平臺開展國醫(yī)大師治療肺癌用藥規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘研究，獲得了既往傳統(tǒng)醫(yī)案整理和統(tǒng)計學(xué)研究未獲得的用藥數(shù)據(jù)和信息。然而，應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類研究得到的組方規(guī)則、核心組合和新處方等還需臨床進一步驗證，數(shù)據(jù)挖掘方法亦有其局限性，需結(jié)合中醫(yī)藥理論與實踐綜合分析、評價，希望本研究為豐富中醫(yī)藥治療肺癌經(jīng)驗的提煉提供參考。