神經(jīng)精神性紅斑狼瘡危險(xiǎn)因素的meta分析

周 軍 金來(lái)潤(rùn) 陶夢(mèng)君 袁 慧

皖南醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院 蕪湖 241002

神經(jīng)精神性狼瘡(Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus,NPSLE)是指與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)的一系列原發(fā)性神經(jīng)精神表現(xiàn)，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，累積中樞神經(jīng)系統(tǒng)的NPSLE又稱中樞神經(jīng)性狼瘡或狼瘡腦病，約占NPSLE的84.8%[1]。研究顯示，NPSLE的發(fā)病率變化較大，從21.7%到65.8%不等[2-3]，主要是因?yàn)樵摬〉陌l(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，也缺乏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，很容易與繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染混淆[4]。目前，NPSLE已日益引起了人們的重視，多項(xiàng)研究探討了該病的危險(xiǎn)因素，以期實(shí)現(xiàn)該病的早發(fā)現(xiàn)早治療，但各危險(xiǎn)因素仍存在爭(zhēng)議，如有研究表明抗Sm抗體陽(yáng)性是NPSLE的危險(xiǎn)因素[5]，但另有研究持相反的觀點(diǎn)[6]。因此，本研究對(duì)NPSLE可能的危險(xiǎn)因素進(jìn)行meta分析，以合并OR值對(duì)各危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，為NPSLE的早期預(yù)防提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，外文數(shù)據(jù)庫(kù)包括pubmed、Cochrane等數(shù)據(jù)庫(kù)，并輔以手工檢索、文獻(xiàn)追溯等方法檢索從建庫(kù)到2018年4月1日關(guān)于研究NPSLE危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)。檢索關(guān)鍵詞中文包括：“神經(jīng)精神性狼瘡”“狼瘡”“中樞神經(jīng)系統(tǒng)”“狼瘡腦病”“危險(xiǎn)因素”；外文包括“Neuropsychic Systemic lupus erythematosus” “Neuropsychic” “Central nervous system” “Lupus encephalopathy” “Risk factors”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及剔除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①國(guó)內(nèi)外關(guān)于NPSLE、中樞神經(jīng)系統(tǒng)性狼瘡或狼瘡腦病危險(xiǎn)因素的研究；②研究類型為病例對(duì)照或隊(duì)列研究；③NPSLE診斷標(biāo)準(zhǔn)明確。剔除標(biāo)準(zhǔn)包括：①NOS評(píng)分<5分的的研究；②數(shù)據(jù)不完整無(wú)法計(jì)算OR和95%置信區(qū)間(95%CI)；③無(wú)對(duì)照組；④個(gè)案報(bào)道或綜述。

1.3 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分，該量表適用于評(píng)價(jià)病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究[7]，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分≥5分的研究被納入分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 采用Stata 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，效應(yīng)量采用NPSLE影響因素OR值及其95%CI 進(jìn)行描述。采用I2和Q檢驗(yàn)評(píng)估納入研究間的異質(zhì)性；若I2<50%，且Q檢驗(yàn)的P>0.05則說(shuō)明研究間不存在顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并OR值；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。通過(guò)比較固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型效應(yīng)合并值的結(jié)果分析研究結(jié)果的敏感性；利用 Egger's 線性回歸評(píng)估發(fā)表偏倚，對(duì)不同區(qū)域人群做亞組分析來(lái)解釋異質(zhì)性來(lái)源。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及納入文獻(xiàn)的基本特征 初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)753篇，英文文獻(xiàn)436篇， 按照本文制定的文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，最終共有14篇納入本次研究，共累計(jì)病例1 028例，對(duì)照2 101例。有兩項(xiàng)隊(duì)列研究，其余均為病例對(duì)照研究。(表1)

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 NPSLE各危險(xiǎn)因素分析結(jié)果 異質(zhì)性顯示，漿膜炎、ALT升高等共13個(gè)研究因素的各相關(guān)文獻(xiàn)間不存在顯著異質(zhì)性(P>0.05)，故選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；蝶形紅斑、盤(pán)狀紅斑等余下研究因素的各相關(guān)文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性(P<0.05)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，ALT升高、AST升高、肌酐升高、抗核糖體P蛋白陽(yáng)性、尿素/尿素氮升高、尿紅細(xì)胞升高、血紅細(xì)胞下降、血小板下降、血沉升高、A/G下降或是NPSLE的危險(xiǎn)因素。亞組分析顯示國(guó)內(nèi)外研究人群是蝶形紅斑、關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛、漿膜炎、血管炎、血白細(xì)胞下降、抗雙鏈DNA(dsDNA)抗體陽(yáng)性、抗SSB陽(yáng)性、抗ANA陽(yáng)性等異質(zhì)性的來(lái)源，蝶形紅斑、血管炎和抗SSM陽(yáng)性也是中國(guó)人群NPSLE的危險(xiǎn)因素。(表2)

2.3 敏感性分析和發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 通過(guò)比較固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果發(fā)現(xiàn)，C3、C4和關(guān)節(jié)炎兩模型結(jié)果存在不一致，其他研究因素結(jié)果基本穩(wěn)定，亞組分析中C3、C4、關(guān)節(jié)炎和血管炎結(jié)果不穩(wěn)定。Egger's 檢驗(yàn)顯示，抗原A(SSA)抗體陽(yáng)性可能存在發(fā)表偏倚(P<0.05)。(表3)

表2 NPSLE危險(xiǎn)因素的meta分析結(jié)果

注：a為隨機(jī)效應(yīng)模型；b為固定效應(yīng)模型。

3 討論

NPSLE的臨床表現(xiàn)多種多樣，主要以頭痛、癲癇、腦血管疾病及精神異常為主[8]。NPSLE是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)死亡的主要原因之一，其病因尚未明確，發(fā)病機(jī)制可能與基因遺傳、自身抗體和炎性因子等有關(guān)[9]。本次meta分析結(jié)果顯示，NPSLE危險(xiǎn)因素有：ALT升高、AST升高、肌酐升高、尿素升高、尿紅細(xì)胞升高、ESR升高、血紅細(xì)胞下降、血小板下降、A/G下降和抗核糖體P蛋白抗體陽(yáng)性。亞組分析結(jié)果顯示，中國(guó)人群NPSLE的發(fā)生還可能與蝶形紅斑、血管炎、抗SSM陽(yáng)性有關(guān)，而與盤(pán)狀紅斑和血小板減少無(wú)關(guān)，這與劉維等[10]研究的中國(guó)人群NPSLE危險(xiǎn)因素部分結(jié)果不一致，可能與由于納入的研究文獻(xiàn)質(zhì)量和數(shù)目等因素有關(guān)。

ALT和AST是臨床上肝臟損傷的常用指標(biāo)，而肝臟受累是狼瘡常見(jiàn)的系統(tǒng)表現(xiàn)。當(dāng)SLE患者出現(xiàn)肝臟損害時(shí)，患者體內(nèi)血脂水平會(huì)升高，導(dǎo)致血液黏稠，促進(jìn)患者血栓形成；血液黏度增加會(huì)導(dǎo)致患者機(jī)體臟器組織缺氧，進(jìn)一步加重腦實(shí)質(zhì)損傷。A/G下降表明白蛋白減少和球蛋白增多，血清白蛋白的主要作用包括維持血液膠體滲透壓和血管的完整性，白蛋白的下降可促進(jìn)液體外滲和水腫的形成，可加劇腦水腫進(jìn)展[11]，從而增加NPSLE的風(fēng)險(xiǎn)。

表3 敏感性分析和發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

尿素氮和血肌酐同是腎臟的兩個(gè)重要指標(biāo)，尿素氮、肌酐和尿紅細(xì)胞的升高均預(yù)示著腎功能受損，這三種指標(biāo)的異常升高可能是因?yàn)镹PSLE患者存在嚴(yán)重的多器官系統(tǒng)的損害。腎臟病變引起的高血壓、氮質(zhì)血癥、尿毒癥都可能侵害到神經(jīng)系統(tǒng)而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如尿毒癥腦病等[12]。

ESR作為炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，可在一定程度反應(yīng)免疫風(fēng)濕病的嚴(yán)重程度，ESR升高可能與NPSLE患者較高的炎性反應(yīng)相關(guān)。血紅細(xì)胞下降也可能是NPSLE的危險(xiǎn)因素之一，原因或可解釋為紅細(xì)胞的下降與NPSLE患者缺血缺氧性腦血管病的發(fā)生相關(guān)。同時(shí)，血小板減少也會(huì)增加NPSLE患病風(fēng)險(xiǎn)，有研究表明晚發(fā)型SLE常有血栓形成，血栓形成過(guò)程中需要消耗大量血小板，因此NPSLE患者血小板的下降可能也與其腦血管病相關(guān)[13]。

本研究評(píng)價(jià)了多種抗體與NPSLE之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示抗核糖體P蛋白抗體陽(yáng)性是NPSLE的危險(xiǎn)因素。Bravo等[14]研究表明，當(dāng)血腦屏障遭到破壞時(shí)，NPSLE患者的抗核糖體P蛋白抗體可以進(jìn)入海馬體與海馬神經(jīng)元表面抗原相互作用導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，并最終可引發(fā)腦的彌漫性功能障礙。早期的研究也證實(shí)，SLE患者腦脊液中的抗核糖體P蛋白抗體與NPSLE的出現(xiàn)有關(guān)，特別是在有復(fù)雜神經(jīng)精神表現(xiàn)的SLE患者中[15]。此外，抗Sm陽(yáng)性可能是中國(guó)人群NPSLE的危險(xiǎn)因素，而抗SSA可能是國(guó)外人群NPSLE的危險(xiǎn)因素。

本研究的局限性：由于納入文獻(xiàn)的限制，部分研究因素的證據(jù)不夠充分，此外還有一些因素因數(shù)據(jù)限制未納入分析；C3、C4、關(guān)節(jié)炎和血管炎的meta分析結(jié)果不穩(wěn)定，抗SSA陽(yáng)性存在一定的發(fā)表偏倚，因此這些因素有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。對(duì)于異質(zhì)性來(lái)源，本文僅基于國(guó)內(nèi)外人群進(jìn)行分層分析，部分研究因素因納入的研究均為中國(guó)人群或者最多有一篇為國(guó)外人群，無(wú)法進(jìn)行亞組分析。

綜上所述，多種因素可增加NPSLE患病風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)各高危因素及早采取預(yù)防措施，可降低該病的發(fā)生率。