IL-33/ST2途徑在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中作用的研究進(jìn)展*

胡霞綜述，單晶，孫曉濱審校

白細(xì)胞介素-33(Interleukinin-33,IL-33)是近年來發(fā)現(xiàn)的IL-1家族的新成員，是一種多功能細(xì)胞因子，在炎癥、器官特異性損傷與修復(fù)、自身免疫疾病、過敏性免疫反應(yīng)、寄生蟲感染、宿主防御等領(lǐng)域中發(fā)揮重要作用，已成為白細(xì)胞介素研究領(lǐng)域中關(guān)注的熱點(diǎn)[1-2]。目前大量研究表明IL-33與胃癌、結(jié)腸癌、肝癌、頭頸部鱗癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌等多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3-9]，然而其作用似乎存在兩面性，既有促癌作用，也有抑癌作用。致癌抑制因子2(suppression of tumorigenicity 2,ST2)是IL-33的特異性受體。本文就近年來IL-33/ST2在腫瘤發(fā)生發(fā)展及腫瘤微環(huán)境中的作用作一綜述，并探討其促癌、抑癌作用與Th1、Th2型免疫應(yīng)答的相關(guān)性及可能機(jī)制，以期為將IL-33作為腫瘤診斷及免疫治療的靶點(diǎn)提供新策略。

1 IL-33及其受體ST2

1.1 IL-33來源、結(jié)構(gòu)及其表達(dá)

2005年Schmitz等[1]用計(jì)算機(jī)分析比較IL-1家族序列時(shí)，首次發(fā)現(xiàn)并證實(shí)IL-33是一個(gè)新的IL-1家族成員。IL-33基因位于人9號(hào)染色體(9q24.1)上，其編碼的IL-33前體(ProIL-33)定位在細(xì)胞核內(nèi)。ProIL-33為270個(gè)氨基酸組成的多肽，其N端包含一個(gè)核定位序列和一個(gè)染色質(zhì)結(jié)合域，可與細(xì)胞核內(nèi)DNA結(jié)合參與基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控；其C端為IL-1樣細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)域，可與細(xì)胞表面ST2受體結(jié)合調(diào)控炎癥因子分泌[10](圖1)。IL-33廣泛表達(dá)于參與機(jī)體防御系統(tǒng)構(gòu)成的細(xì)胞中，如上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等，也可誘導(dǎo)表達(dá)于感染期的骨髓細(xì)胞和組織基質(zhì)細(xì)胞。

圖1 IL-33蛋白的結(jié)構(gòu)及其關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域示意圖

Figure 1. Structure of IL-33: an Illustration of Key Structure Domains

1.2 受體ST2結(jié)構(gòu)及其表達(dá)

IL-33受體ST2屬于Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)/IL-1受體家族成員，位于人2號(hào)染色體。ST2基因通過轉(zhuǎn)錄加工后可生成3種產(chǎn)物[11]：跨膜型ST2(ST2 ligand,ST2L)、可溶型ST2(soluble ST2,sST2)、變種ST2(ST2 variant form,ST2V)。ST2L是IL-33的自然受體，其結(jié)構(gòu)與IL-1受體類似，都含有3個(gè)胞外免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域、一段跨膜區(qū)域和一個(gè)胞內(nèi)TIR結(jié)構(gòu)域(Toll-IL-1 receptor domain)，其表達(dá)于多種細(xì)胞，包括上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及免疫細(xì)胞等表面。sST2是中和IL-33的誘騙受體，因其缺乏ST2L所有的跨膜結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)成分，可分泌到細(xì)胞外與IL-33結(jié)合抑制IL-33的信號(hào)傳導(dǎo)。ST2V是一種跨膜型蛋白，在ST2L信號(hào)通路中起修飾作用[12]。

2 IL-33/ST2的生物學(xué)作用

IL-33與其他IL-1家族的成員一樣具有雙重生物學(xué)作用，即胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子和胞外細(xì)胞因子功能。盡管IL-33的N端可與細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)相結(jié)合，行使轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，但目前尚無研究表明核內(nèi)的IL-33影響腫瘤細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄。研究更為廣泛的是作為細(xì)胞因子的IL-33/ST2途徑。在機(jī)體受到外源病原體、損傷應(yīng)激等刺激后，proIL-33可經(jīng)肥大細(xì)胞絲氨酸蛋白酶、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶G等加工，生成成熟活性形式的短鏈IL-33，即成熟IL-33(mature IL-33,mtrIL-33)，其活性較前增加10～30倍[13]。mtrIL-33失去N端非經(jīng)典核定位序列后釋放到細(xì)胞外，通過結(jié)合IL-1受體輔助蛋白(interleukin-1 receptor accessory protein,IL-1RAcP)以及特異性受體ST2形成的異源二聚體，介導(dǎo)目標(biāo)細(xì)胞中的髓樣分化因子(MyD88)-白介素-1受體相關(guān)激酶(IRAK)-腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TRAF6)信號(hào)通路，激活核因子κB(NF-κB)、NF-κB抑制蛋白(IκBα)及細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)和C-Jun氨基末端激酶(JNK)等絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信號(hào)途徑[14]，發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)，包括誘導(dǎo)IL-1β、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)在內(nèi)的多種細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)Th2型免疫應(yīng)答[15]。近年研究發(fā)現(xiàn)，IL-33還可通過IL-12和γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)、TNF-α促進(jìn)CD8+T細(xì)胞活化，促進(jìn)Th1型免疫應(yīng)答[16]。

3 IL-33在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、免疫中的作用

Rudolf Virchow于19世紀(jì)首先提出，腫瘤相關(guān)炎癥促進(jìn)腫瘤生長[17]。慢性炎癥使得上皮細(xì)胞失穩(wěn)態(tài)，基質(zhì)細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、生長因子等協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)，介導(dǎo)新生血管形成、上皮細(xì)胞的再生與增殖。另一方面，腫瘤上皮細(xì)胞可通過旁分泌細(xì)胞因子活化基質(zhì)細(xì)胞，構(gòu)建更有利于腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的微環(huán)境，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸、侵襲與轉(zhuǎn)移。由此推想，炎癥環(huán)境可能通過介導(dǎo)IL-33的釋放，經(jīng)IL-33/ST2信號(hào)通路參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。許多報(bào)道表明IL-33在多種慢性炎癥如慢性乙肝、肝纖維化、胃食管反流病、炎癥性腸病及癌前病變，如腸腺瘤、宮頸上皮內(nèi)瘤變中高表達(dá)，提示IL-33可能在炎癥向腫瘤的發(fā)展過程中起著重要的作用[18-22]。近年來研究發(fā)現(xiàn)IL-33在多種腫瘤中表達(dá)異常，其對(duì)應(yīng)的信號(hào)通路已成為多種致瘤信號(hào)的交匯點(diǎn)。目前關(guān)于IL-33在腫瘤發(fā)生發(fā)展中多重作用的研究中，除了IL-33對(duì)腫瘤細(xì)胞本身的影響，其對(duì)腫瘤微環(huán)境的影響也是研究熱點(diǎn)之一。

3.1 IL-33/ST2對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響

一部分研究發(fā)現(xiàn)IL-33可通過腫瘤細(xì)胞自分泌促進(jìn)腫瘤的增殖及轉(zhuǎn)移。在胃癌的研究中發(fā)現(xiàn)IL-33/ST2途徑磷酸化ERK，增加基質(zhì)金屬蛋白酶3(matrix metallo proteinases 3，MMP3)及IL-6的分泌，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞侵襲與遷移[3,23]。結(jié)腸癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn)IL-33通過活化c-Jun促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞干細(xì)胞特性，IL-33刺激細(xì)胞球形成，通過阻止化療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)5-FU的耐藥性[24]。Zhang等[25]研究發(fā)現(xiàn)，IL-33在ST2-NF-κB信號(hào)通路中通過上調(diào)MMP2和MMP9參與膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。腎細(xì)胞癌中，IL-33的表達(dá)增加與腫瘤TNM分期有關(guān)，與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)；IL-33可通過其受體ST2激活腫瘤細(xì)胞中JNK信號(hào)促進(jìn)腎癌細(xì)胞增殖和化療抵抗[26]。卵巢癌的研究中發(fā)現(xiàn)IL-33和ST2在卵巢腫瘤中高度上調(diào)，并通過調(diào)節(jié)ERK和JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)卵巢癌的增殖與遷移[27]。同樣，研究發(fā)現(xiàn)IL-33和ST2在人乳腺癌組織及血清中的表達(dá)均高于正常乳腺組織，IL-33是乳腺上皮細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生過程中的一個(gè)關(guān)鍵腫瘤啟動(dòng)子，IL-33/ST2級(jí)聯(lián)誘導(dǎo)MEK-ERK活化、JNK-cJun和STAT3信號(hào)通路，阻斷乳腺癌細(xì)胞中IL-33/ST2途徑可使致瘤性減弱[28]。以上研究均提示，腫瘤細(xì)胞可分泌IL-33經(jīng)不同的下游信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤自身的發(fā)展，而下調(diào)IL-33或阻斷IL-33/ST2途徑可抑制腫瘤生長，這為腫瘤的靶向治療提供了可能的切入點(diǎn)。

除了來源于腫瘤細(xì)胞外，IL-33還可以通過旁分泌的方式參與腫瘤的生長。癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts，CAFs)是頭頸部鱗癌發(fā)生最關(guān)鍵的細(xì)胞，潛在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。這些CAFs釋放的IL-33通過誘導(dǎo)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化從而促進(jìn)鱗癌細(xì)胞的遷移和侵襲；此外，IL-33可通過正反饋誘導(dǎo)其基因在鱗癌細(xì)胞中表達(dá)[6]。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，CAFs中和腫瘤細(xì)胞中的IL-33 表達(dá)越高，患者存活率更低，而降低IL-33活性能減弱CAFs誘導(dǎo)的惡性表型。雖然這些數(shù)據(jù)表明IL-33可能促進(jìn)頭頸部鱗癌的發(fā)生，仍需要進(jìn)一步研究來確定依賴于IL-33的下游關(guān)鍵因素。而驗(yàn)證這些初始數(shù)據(jù)最重要的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)正是目前所缺乏的。

3.2 IL-33影響腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境為腫瘤發(fā)展、局部浸潤和轉(zhuǎn)移提供了一個(gè)重要的孵化環(huán)境。這個(gè)環(huán)境可以通過不同的因素調(diào)節(jié)，包括促腫瘤細(xì)胞因子或抗腫瘤細(xì)胞因子，IL-33作為警報(bào)器放大先天免疫反應(yīng)，已被證明在不同類型的炎癥性疾病中有助于調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生。體外試驗(yàn)及體內(nèi)模型試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展以及對(duì)治療的抵抗中發(fā)揮不同的作用。

IL-33在腫瘤血管形成及浸潤中發(fā)揮重要的作用。Choi等[29]證明IL-33是內(nèi)皮細(xì)胞的激活劑，能促進(jìn)血管新生及NO依賴性內(nèi)皮血管通透性增加，可能參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。Akimoto 等[30]發(fā)現(xiàn)sST2可以通過抑制IL-33依賴的局部和全身的腫瘤血管生成使腫瘤血管密度下降。舌鱗狀細(xì)胞癌患者中，IL-33或ST2高表達(dá)預(yù)示著更差的預(yù)后，IL-33在這些腫瘤中的高表達(dá)也與基質(zhì)中的微血管相關(guān)[31]。乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)IL-33和ST2表達(dá)與血管內(nèi)皮生成因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達(dá)呈正相關(guān)，IL-33/ST2通路直接促進(jìn)肥大細(xì)胞VEGF的表達(dá)和分泌，且壞死細(xì)胞釋放IL-33可以促進(jìn)附近的腫瘤細(xì)胞VEGF的表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤血管生成并促進(jìn)腫瘤血管密度增加，從而抑制腫瘤壞死[32]。對(duì)乳腺癌的這些研究表明，IL-33 / ST2途徑除了前面提及的可通過直接激活癌細(xì)胞促進(jìn)乳腺癌發(fā)展，也可通過促進(jìn)腫瘤血管生成促進(jìn)腫瘤發(fā)展。因此，IL-33/ST2途徑可能為我們提供了乳腺癌治療的一個(gè)新的靶點(diǎn)。

除了對(duì)腫瘤微血管的影響，IL-33/ST2通過作用于多種免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境參與腫瘤發(fā)生發(fā)展，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)，骨髓來源的抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)以及樹突狀細(xì)胞。研究[33]發(fā)現(xiàn)，Tregs在宮頸癌、肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌等腫瘤中與預(yù)后的相關(guān)性存在多種情況。Jovanovic等[8]在小鼠乳腺癌模型中給予外源性IL-33可誘導(dǎo)CD4+Foxp3+IL-10+Tregs，抑制樹突狀細(xì)胞成熟、促進(jìn)免疫耐受，最終通過降低自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞的細(xì)胞毒作用而抑制抗腫瘤免疫，促進(jìn)腫瘤生長轉(zhuǎn)移；而敲除ST2可抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移，這與NK細(xì)胞殺傷活性增強(qiáng)及Th1和Th17細(xì)胞因子增加相關(guān)。同樣地，肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)IL-33促進(jìn)肺ST2+Tregs細(xì)胞的增加，從而促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移性腫瘤生長[34]。Wang等[35]研究發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌IL-33的表達(dá)與M2巨噬細(xì)胞相關(guān)基因、Treg相關(guān)基因及Ki67增殖指數(shù)的表達(dá)呈正相關(guān)，IL-33沉默可使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞減少并減弱Tregs在腫瘤微環(huán)境的免疫監(jiān)視功能。He等[36]研究發(fā)現(xiàn)在APC(Min/+)小鼠結(jié)腸癌模型中，過表達(dá)IL-33可促進(jìn)Tregs的增殖，從而增加Th2細(xì)胞因子環(huán)境，誘導(dǎo)并促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，增加腸道腫瘤負(fù)荷。在結(jié)直腸癌中，結(jié)直腸癌組織通過產(chǎn)生IL-33作用于肥大細(xì)胞及MDSCs表面的ST2受體將其募集至腫瘤相應(yīng)部位而發(fā)揮免疫作用。此外，IL-33促進(jìn)腫瘤附近的CD11c+樹突狀細(xì)胞分泌促腫瘤發(fā)生的IL-6從而介導(dǎo)腫瘤進(jìn)展[37]。這些研究表明IL-33/ST2信號(hào)通路通過介導(dǎo)分泌Th2型細(xì)胞因子與各種基質(zhì)細(xì)胞相互作用，共同維持腫瘤微環(huán)境中Th2型免疫的優(yōu)勢(shì)。

然而，腫瘤發(fā)展的過程也可以引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)。IL-33/ST2可以通過促進(jìn)CD8+T介導(dǎo)Th1型免疫應(yīng)答抑制腫瘤生長。Th1型免疫應(yīng)答是細(xì)胞介導(dǎo)免疫的重要成分，包括腫瘤誘導(dǎo)產(chǎn)生INF-γ的Th1細(xì)胞，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocytes，CTL)，NK T細(xì)胞和γδT細(xì)胞，這些細(xì)胞可限制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[38]。Lee等[39]發(fā)現(xiàn)過表達(dá)IL-33的轉(zhuǎn)基因荷瘤小鼠通過介導(dǎo)NF-κB信號(hào)途徑促進(jìn)CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖和活化，誘導(dǎo)過表達(dá)IL-33的腫瘤產(chǎn)生IFN-γ，介導(dǎo)有利于腫瘤排斥反應(yīng)的微環(huán)境，抑制B16黑色素瘤以及Lewis肺癌的肺轉(zhuǎn)移。Gao等[40]聯(lián)合使用人乳頭狀瘤病毒HPV16 E6/E7包被DNA疫苗的研究中發(fā)現(xiàn)，IL-33作為免疫佐劑促進(jìn)CD8+T細(xì)胞大量擴(kuò)增，并增強(qiáng)腫瘤抗原特異性Th1細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的免疫作用，誘導(dǎo)荷瘤小鼠產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫應(yīng)答，從而抑制腫瘤生長甚至導(dǎo)致腫瘤消退。Dominguez等[41]的研究同樣發(fā)現(xiàn)重組IL-33全身給藥可通過激活髓樣樹突細(xì)胞，增強(qiáng)抗原呈遞，促進(jìn)抗腫瘤CD8+T細(xì)胞的擴(kuò)增和效應(yīng)作用，抑制小鼠黑色素瘤的生長。發(fā)展中的腫瘤本身可以通過招募CTL，Th1細(xì)胞和NK細(xì)胞來促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)[42]，從而影響腫瘤細(xì)胞的生長和進(jìn)化?？鼓[瘤反應(yīng)是腫瘤微環(huán)境的一個(gè)重要組成部分，以上研究顯示IL-33在某些腫瘤中可能抑制腫瘤生長，然而IL-33/ST2在腫瘤微環(huán)境中如何改善癌癥監(jiān)測(cè)以及如何發(fā)揮抗腫瘤免疫作用仍需要更深入的研究。

以上研究發(fā)現(xiàn)IL-33/ST2可能在腫瘤發(fā)生中起雙重作用，一方面通過誘導(dǎo)Th2型細(xì)胞因子釋放及促進(jìn)瘤內(nèi)免疫抑制細(xì)胞的積累從而促進(jìn)瘤內(nèi)血管生長及腫瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移；另一方面通過促進(jìn)CD8+T細(xì)胞和Th1型免疫反應(yīng)，抑制腫瘤生長。IL-33通過對(duì)多種免疫細(xì)胞的作用同時(shí)放大Th1和Th2型免疫效應(yīng)，可能在不同的腫瘤微環(huán)境及免疫背景下IL-33發(fā)揮不同的作用。因此，若要將IL-33/ST2最大限度運(yùn)用到腫瘤診斷及治療，關(guān)鍵在于腫瘤微環(huán)境的研究及如何平衡其在Th1/Th2免疫應(yīng)答中的作用，這將成為未來腫瘤研究的關(guān)注點(diǎn)。

4 IL-33在腫瘤中的治療策略

了解IL-33的直接和間接影響對(duì)于疾病治療意義重大，特別是在癌癥免疫療法領(lǐng)域。目前的癌癥免疫療法包括細(xì)胞因子、單克隆抗體和增強(qiáng)淋巴細(xì)胞現(xiàn)有的抗腫瘤免疫反應(yīng)[43]?；诩?xì)胞因子的免疫療法在惡性腫瘤治療中的作用研究廣泛。在哪些類型的癌癥中IL-33發(fā)揮促腫瘤作用迄今為止存在爭議。也有許多臨床前研究證明了IL-33作為Th1細(xì)胞因子的抗腫瘤作用，其臨床效果仍然有限。由于IL-33在反應(yīng)、激活或耐受、抑制等情況下都能驅(qū)動(dòng)免疫系統(tǒng)，IL-33在免疫系統(tǒng)活性狀態(tài)中直接免疫反應(yīng)和最終結(jié)果也有待進(jìn)一步研究[44]。癌癥治療應(yīng)準(zhǔn)確分析腫瘤患者連續(xù)的免疫反應(yīng)，使得適當(dāng)、精準(zhǔn)的治療與免疫變化同步[45]。近年來，已有研究顯示小鼠疫苗接種時(shí)，IL-33可以在抗腫瘤免疫反應(yīng)中起免疫佐劑的作用。然而，IL-33用于免疫調(diào)節(jié)或疫苗接種可能存在一些挑戰(zhàn)，高IL-33含量可能在小鼠中導(dǎo)致致命的炎性疾病[46]。因此，可能很難找到合適的IL-33劑量在抗腫瘤特異性免疫反應(yīng)中避免炎癥的加劇，這可能會(huì)限制其在疫苗接種中的使用。在乳腺癌中，大多數(shù)患者雌激素受體表達(dá)陽性，用他莫昔芬治療此類患者預(yù)后明顯改善。而另一研究發(fā)現(xiàn)IL-33是導(dǎo)致乳腺癌他莫昔芬耐藥的關(guān)鍵因素，可使他莫昔芬療效受損，而敲降IL-33可消除這種影響[47]。類似研究在肺癌、胃癌、轉(zhuǎn)移性前列腺癌及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤也得到證實(shí)[48]。這些發(fā)現(xiàn)提示IL-33與腫瘤發(fā)病機(jī)制之間存在新的聯(lián)系并有望優(yōu)化臨床治療實(shí)踐。

5 展 望

細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要組成部分，直接關(guān)系到腫瘤免疫和腫瘤進(jìn)展。隨著研究者們對(duì)IL-33的不斷探究，IL-33/ST2通路在多種疾病中的發(fā)生機(jī)制逐漸成形，與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展之間的聯(lián)系也日趨明朗。然而，許多問題仍未解決，如監(jiān)管元素、生物活性形式和內(nèi)部平衡。IL-33在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的確切作用和免疫應(yīng)答的機(jī)制尚未完全明確，IL-33/ST2通路與腫瘤微環(huán)境的關(guān)系、其促進(jìn)下游炎性因子、促瘤因子的分泌、如何調(diào)節(jié)腫瘤上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞免疫反應(yīng)等問題有待進(jìn)一步探究。目前僅在對(duì)哮喘的治療上將IL-33靶向抗體納入臨床試驗(yàn)，還有更多疾病等待我們?nèi)ヌ剿?，但?yīng)注意IL-33導(dǎo)致其他炎癥反應(yīng)和致癌的可能性。IL-33/ST2信號(hào)傳導(dǎo)可能在腫瘤發(fā)生的不同階段起作用，包括腫瘤生長或轉(zhuǎn)移，需要更多的遺傳工具來系統(tǒng)地剖析該途徑在癌癥發(fā)展的特定時(shí)間點(diǎn)的作用。目前腫瘤發(fā)病率及病死率均占世界首位，嚴(yán)重影響人類健康及生活質(zhì)量，探索其發(fā)病機(jī)制及開發(fā)安全有效的藥物依然任重而道遠(yuǎn)，相信IL-33的研究能夠?yàn)槟[瘤的早期診斷、治療以及監(jiān)測(cè)預(yù)后開辟一條新的途徑。

作者聲明：本文第一作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測(cè)；

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