中醫(yī)藥對非小細胞肺癌靶向治療干預作用的研究進展

范瑞 李和根

[摘要]非小細胞肺癌（NSCLC）是我國惡性腫瘤中最常見的一種，對于早中期患者首選手術治療，術后輔助放化療可延長生存期，但其療效已經(jīng)進入平臺期。分子靶向治療在晚期肺癌治療中取得了一定的進展，但靶向治療具有效果好和易耐藥的雙重特征，同時會引起腹瀉、皮疹等副作用，通過中醫(yī)藥輔助治療可以延緩靶向藥物耐藥時間，減少靶向治療的毒副反應，起到增效減毒的作用。本綜述通過探討靶向治療的研究歷程，結(jié)合中醫(yī)藥的研究進展，從中西醫(yī)結(jié)合的角度提出中醫(yī)藥干預提高臨床治療效果，為疾病的治療提供一定的理論基礎。

[關鍵詞]非小細胞肺癌;靶向治療;中醫(yī)藥;增效減毒;干預

[中圖分類號] R734.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）3（c）-0026-05

[Abstract] Non-small cell lung cancer （NSCLC） is one of the most common malignant tumors in China. Surgical treatment is the first choice for early and middle stage patients. Postoperative adjuvant radiotherapy and chemotherapy can prolong the survival time， but its efficacy has entered a plateau period. Molecular targeting therapy has made some progress in the treatment of advanced lung cancer， but targeting therapy has the dual characteristics of good effect and easy drug resistance， and can cause side effects such as diarrhea， rash and so on. The adjuvant treatment of traditional Chinese medicine can delay the drug resistance time of targeting drugs， efficacy enhancing and toxicity reducing of targeting therapy， and play the role of synergy and attenuation. In this review， by discussing the research process of targeted therapy and combining with the research progress of traditional Chinese medicine， we propose that TCM intervention can improve the clinical therapeutic effect from the perspective of integration of traditional Chinese medicine and Western medicine， and provide a theoretical basis for the treatment of diseases.

[Key words] Non-small cell lung cancer; Targeted therapy; Traditional Chinese medicine; Efficacy enhancing and toxicity reducing; Intervene

肺癌是常見的惡性腫瘤，在過去的3年，大部分癌癥的生存率穩(wěn)步提高，但肺癌的5年相對生存率進展緩慢，目前是18%[1]。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的85%以上[2]。其治療方法包括手術、化療、放療、靶向治療及免疫治療等，早中期患者首選手術治療。術后輔助放化療可明顯延長生存期，但存在明顯的毒副反應，其療效也已經(jīng)進入平臺期。2009年Szymanowska等[3]主導的吉非替尼的研究開啟了真正意義的肺癌個體化治療之門。分子靶向治療可有效延長特定肺癌的生存時間，經(jīng)過2000～2004年及2010～2014年兩個時期，肺癌5年生存率有所提升。靶向治療較傳統(tǒng)的細胞毒性藥物，可更加精確的作用于腫瘤細胞，靶向藥物的應用顯著延長無病生存期（disease free survival，DFS），降低腫瘤復發(fā)風險，但靶向治療仍存在獲得性耐藥和腹瀉、皮疹等副作用，輔助中藥治療可明顯延緩靶向藥物耐藥時間，減少靶向治療的毒副反應，使患者順利完成靶向治療?，F(xiàn)就近年中醫(yī)藥用于肺癌靶向治療期間的臨床研究進展作一綜述，現(xiàn)報道如下。

1 NSCLC靶向治療研究進展

1.1表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療肺癌

EGFR基因是NSCLC中最常見的驅(qū)動基因之一。PIONEER研究顯示，51.4%未經(jīng)選擇的亞裔晚期肺腺癌患者伴有EGFR敏感突變，在不吸煙腺癌患者中高達60%[4]。EGFR-TKI第一代藥物主要包括吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?。2009年Szymanowska等[3]主導的一項大型國際多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究報道，主要終點為無進展生存期;該IPASS研究指出，對于EGFR基因敏感突變的NSCLC患者，一線應用吉非替尼的無進展生存期（PFS）顯著優(yōu)于一線應用卡鉑聯(lián)合紫杉醇的患者，兩組PFS分別為9.8和6.4個月（HR=0.48，P<0.001），吉非替尼組的客觀緩解率（ORR）也顯著提高，耐受性良好，生命質(zhì)量顯著改善，但兩組的總生存期沒有差異，可能與較高比例的患者后續(xù)接受交叉治療或其他有效治療有關。這是一個具有里程碑意義的靶向治療研究，開啟了真正意義的肺癌個體化治療之門。

第一代EGFR-TKI對常見突變（外顯子19缺失或21L858R取代突變）療效好，對少見突變療效欠佳。Kobayashi等[5]的研究表明其對外顯子20中A763-Y764insFQEA是有效的，ORR達86%。雖然一代EGFR-TKI藥物療效顯著，但仍不可避免的會出現(xiàn)耐藥的情況。EGFR-TKI第二代藥物與酪氨酸激酶結(jié)合是不可逆的，主要包括阿法替尼和達克替尼。第二代EGFR-TKI療效略優(yōu)于第一代EGFR-TKI，特別是延長長期生存率的趨勢[6]。

第一代EGFR-TKI較傳統(tǒng)化療給突變患者帶來ORR及PFS突破性的進步，但中位PFS大約為8～14個月，之后會產(chǎn)生耐藥，總生存期（OS）也未見延長[7]。目前研究指出耐藥機制主要涉及以下方面：EGFR二次突變;Met基因擴增;HER2基因擴增;EGFR下游信號分子活化;旁路激活;表型轉(zhuǎn)化等[8]。其中，T790M突變是EGFR-TKI獲得性耐藥最常見的機制，應用EGFR-TKI治療出現(xiàn)獲得性耐藥的患者中50%可檢測到T790M的突變[9]。針對耐藥機制的研究，第三代EGFR-TKI藥物應運而生，奧希替尼Osimertinib（AZD9291）是第三代不可逆性EGFR-TKI，對EGFR敏感突變和T790M耐藥突變均有更好的作用。關于奧希替尼在T790M突變的東亞晚期NSCLC患者的Ⅱ期開放性研究[10]指出，截至2016年3月4日，共入組171例患者，最常見的不良事件（AE）發(fā)生率以及≥3級以上不良反應（AE）發(fā)生率分別為腹瀉（29%，0）、皮疹和痤瘡（20%，0）、皮膚干燥（17%，1%），3例患者報道有間質(zhì)性肺病。

位于EGFR酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的C797S突變被認為是針對T790M突變的第三代EGFR不可逆抑制劑的主要耐藥機制。針對耐藥機制衍生了第四代EGFR抑制劑EAI045，EAI045對于具有二聚體缺陷的EGFR突變有更強的活性，當與西妥昔單抗聯(lián)合，可以顯著抑制具有L585R/T790M突變的Ba/F3細胞系的增值[11]。該藥目前尚未上市，在NSCLC患者的治療有效性和安全性上尚需進一步的臨床研究證實。分子靶向治療可有效的延長特定肺癌的生存時間，但靶向治療仍存在獲得性耐藥和腹瀉、皮疹等副作用。

1.2間變性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKI）治療肺癌

ALK基因重排是NSCLC中新的腫瘤驅(qū)動基因[12]。針對ALK融合基因的小分子抑制劑克唑替尼（Crizotinib）是一種ATP競爭性TKI。2013年我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（china food and drug administration，CFDA）批準克唑替尼用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽性非小細胞肺癌患者。2016年美國臨床腫瘤學會（american society of clinical oncology，ASCO）公布了PROFILE1014的結(jié)論，克唑替尼組與化療組ORR分別為88%和46%（P<0.01），PFS分別為11.1個月和6.8個月（P<0.01）[13]。

雖然一代ALK-TKI藥物療效顯著，初始反應良好，但大部分患者在治療1年內(nèi)耐藥出現(xiàn)疾病復發(fā)，被稱為獲得性耐藥[14]。獲得性耐藥機制大體可分為兩類。第一類包括遺傳靶點基因變異，如ALK突變或基因擴增;第二種耐藥機制為其他ALK相關信號通路的激活。第二代ALK抑制劑主要包括LDK378、CH5424802、AP26113，LDK378（Ceritinib）對ALK選擇性更高。2014年ASCO大會報道了在克唑替尼治療ALK陽性的晚期NSCLC患者疾病進展后，Ceritinib治療的有效率可達到55%～70%，PFS可達6.9個月～7個月，Ceritinib治療也可顯示出較強的腦部抗腫瘤活性[15]。

盡管初始反應療效顯著，但大部分患者會發(fā)生獲得性耐藥，分析ALK耐藥機制并進一步改進治療策略可能克服耐藥的發(fā)生，新的強效ALK抑制劑和HSP90抑制劑在這方面均具有一定活性。關鍵的問題包括如何選擇這些藥物、如何制定最優(yōu)的治療方案、怎樣更好的聯(lián)合用藥并減少毒性等，從而在ALK陽性的NSCLC患者中達到長期的疾病控制[16]。關于靶向治療獲得性耐藥的方法，一方面可以通過分析其耐藥機制并升級靶向治療藥物來克服;另一方面可以探究其他治療措施來延緩獲得性耐藥的發(fā)生時間。

1.3其他靶點及抑制劑

其他靶點及抑制劑如：ROS1融合基因及抑制劑、RAS突變及抑制劑、C-MET擴增及抑制劑等尚在臨床試驗或臨床研究階段[17]。ROS1融合是繼EGFR突變、ALK融合之后又一明確的NSCLC驅(qū)動基因，ROS1突變只占NSCLC的1%～2%左右，F(xiàn)DA 2016年批準克唑替尼用于ROS1陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者治療。Wu等[18]通過對127名帶有ROS1突變基因患者采用克唑替尼進行精準治療，IRR評價的ORR為71.7%（95%CI，63.0%-79.3%），其中17例實現(xiàn)了完全緩解（CR），74例達到部分緩解（PR），PFS達15.9個月。該項研究為ROS1肺癌的靶向治療補充了有力的證據(jù)。

隨著分子檢測技術的不斷發(fā)展，NSCLC組織中突變分子結(jié)構(gòu)和擴增基因的不斷發(fā)現(xiàn)，越來越多的NSCLC分子靶點被證明有臨床意義。相關基因抑制劑的應用在肺癌的精準治療上取得了顯著的療效，但靶向藥物的耐藥性和毒副反應限制了藥物療效，如何更好地聯(lián)合用藥達到增效減毒的目的，已經(jīng)成為臨床上亟待解決的問題。

2中醫(yī)藥干預NSCLC的靶向治療

中醫(yī)藥治療肺癌具有獨特的優(yōu)勢，朱麗華等[19]采用成組病例分析方法，回顧性分析189例NSCLC術后患者的病歷資料，得出長期中藥辨證治療可預防和延緩NSCLC根治術后疾病的復發(fā)、轉(zhuǎn)移。此外，中醫(yī)藥治療在緩解治療藥物毒性、提高生活質(zhì)量、改善臨床癥狀等方面效果顯著。劉苓霜等[20]通過對72例晚期NSCLC一線化療后疾病無進展者進行臨床觀察，中醫(yī)辨證治療運用于晚期NSCLC一線化療后具有延長疾病進展、穩(wěn)定病灶、改善癥狀、提高體力情況和生活質(zhì)量等方面的作用，可鞏固化療效果。

屠洪斌等[21]研究發(fā)現(xiàn)，肺癌中醫(yī)證型分布具有一定的規(guī)律，以肺陰虛證、肺氣虛證、瘀阻肺絡證、脾氣虛證、肺陰虛火旺證為主;肺癌中醫(yī)證型演變與靶向之間存在一定的相關性，主要表現(xiàn)為靶向治療后肺陰虛證明顯增多。孫建立等[22]研究中醫(yī)辨證結(jié)合吉非替尼單藥治療NSCLC臨床效果及治療后中醫(yī)癥候變化的特點，根據(jù)癥狀和癥候變化分析，首次提出熱毒傷陰、余毒未凈為吉非替尼治療肺癌后患者的主要病機特點，治療當以養(yǎng)陰解毒為主，忌重用苦溫燥濕。于海艷等[23]通過分析引肺經(jīng)藥的傳統(tǒng)認知、現(xiàn)代研究及歸（引）肺經(jīng)藥在肺癌中的運用，探討引肺經(jīng)藥與現(xiàn)代肺癌靶向藥物治療之間的關系，揭示歸（引）肺經(jīng)藥與肺靶向載體較類似，能與相應的靶點結(jié)合，從而激活主動尋靶特性，選擇性地與靶細胞上的受體結(jié)合，能引導其他藥物到達病灶部位。引肺經(jīng)藥與靶向給藥聯(lián)合應用，將有希望成為肺癌治療、轉(zhuǎn)移和抗復發(fā)的重要手段。

2.1延緩靶向治療的耐藥時間

孫璽媛等[24]研究金復康口服液對非小細胞人肺腺癌吉非替尼獲得性耐藥的影響，研究發(fā)現(xiàn)，金復康口服液含藥血清、金復康口服液含藥血清聯(lián)合吉非替尼對PC-9、PC-9R細胞的增殖抑制作用呈時效及量效關系;金復康口服液含藥血清逆轉(zhuǎn)吉非替尼的耐藥倍數(shù)為11.3倍，Q值為2.32，>1.15，提示兩藥有協(xié)同作用;金復康口服液含藥血清聯(lián)合吉非替尼組P-EGFR及P-EGFR mRNA的表達顯著低于吉非替尼組（P<0.05）。該研究證實了金復康口服液可以逆轉(zhuǎn)吉非替尼的獲得性耐藥，其機制可能與下調(diào)P-EGFR表達有關。

肺癌中醫(yī)證型演變與靶向之間存在一定的相關性，同時，引肺經(jīng)藥與現(xiàn)代肺癌靶向藥物治療之間也具有一定的關系，肺癌辨證論治、引肺經(jīng)藥與靶向給藥聯(lián)合應用，將有希望成為延緩靶向治療耐藥時間的重要手段。劉浩[25]認為臨床與基礎研究證明，基于扶正解毒治則的中藥復方能改善分子靶向治療獲得性耐藥，中醫(yī)藥的優(yōu)勢在于整體調(diào)節(jié)，與專注于精準治療的分子靶向藥物相結(jié)合，有可能發(fā)揮宏觀與微觀的協(xié)同效應，成為肺癌治療的創(chuàng)新模式。

2.2改善腹瀉、皮疹等副作用

陳愛飛等[26]觀察中藥湯劑聯(lián)合分子靶向藥物治療對晚期NSCLC的治療效果，觀察其對降低副反應發(fā)生率的作用，結(jié)果顯示，兩組患者3、6個月的生存率無明顯差別，而觀察組患者1年生存率明顯高于單純靶向藥物治療組（P<0.05），中藥湯劑聯(lián)合分子靶向藥物組患者血液系統(tǒng)毒性、消化道毒性、肝功能損害和腎功能損害發(fā)生率明顯低于單純靶向藥物治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。陳昌明等[27]通過檢索數(shù)據(jù)庫文獻，納入中藥聯(lián)合吉非替尼治療NSCLC的隨機對照試驗為研究對象，采用Revman 5.20對治療有效率、1年生存率、生活質(zhì)量和不良反應等結(jié)局指標進行Meta分析，11項研究顯示，中藥聯(lián)合吉非替尼組治療有效率、5項研究顯示，中藥聯(lián)合吉非替尼組生活質(zhì)量改善率、2項研究顯示，中藥聯(lián)合吉非替尼組患者1年生存率，均高于單藥吉非替尼組（P<0.05）;9項研究顯示中藥聯(lián)合吉非替尼組皮疹發(fā)生率、6項研究顯示，中藥聯(lián)合吉非替尼組腹瀉發(fā)生率，均低于單藥吉非替尼組（P<0.01）。

中醫(yī)藥在肺癌的綜合治療中發(fā)揮重要作用，對改善腹瀉、皮疹等癥狀具有獨特優(yōu)勢。黃曉明等[28]通過查閱國內(nèi)外有關文獻，對養(yǎng)陰解毒法在中醫(yī)藥結(jié)合EGFR-TKI治療晚期非小細胞肺癌中的應用進行了探討，認為養(yǎng)陰解毒法符合肺癌患者靶向治療后的中醫(yī)病機特點與中醫(yī)藥治療晚期肺癌主要治法相一致，能有效配合靶向藥物起到減毒增效的作用。

3展望

分子靶向治療可以有效的延長特定肺癌的生存時間，但靶向治療仍然存在獲得性耐藥和腹瀉、皮疹等副作用。其干預靶點單一具有兩面性，一方面可以對NSCLC患者精準用藥，較之化學藥物治療毒副作用更小，另一方面，因其靶點單一，故需要持續(xù)研究新的耐藥機制來應對耐藥的發(fā)生。絕大部分患者EGFR-TKI一線治療8～14個月后即出現(xiàn)疾病進展;ALK-TKI一線治療1年內(nèi)耐藥出現(xiàn)、疾病復發(fā)。雖然獲得性耐藥的局限性可以通過分析其耐藥機制并升級靶向治療藥物來克服，但研究周期長，需要耗費大量的人力、物力。因此，探究其他治療措施來延緩獲得性耐藥的發(fā)生時間尤為重要。靶向藥物治療的副作用明顯，主要包括腹瀉和皮疹，不僅給患者帶來痛苦，而且已成為靶向藥物普及應用的攔路虎。

中醫(yī)藥治療結(jié)合靶向治療一方面可以改善腹瀉、皮疹等副作用，另一方面可以延緩耐藥時間，其機制可能與復雜的中藥成分可以多途徑、多靶點治療疾病有關。中醫(yī)藥結(jié)合靶向藥物治療NSCLC效果顯著，然而，目前仍缺乏大樣本、多中心臨床研究，許多研究缺乏嚴謹科研設計，無法提出有力的循證醫(yī)學證據(jù)，需要更多大規(guī)模的臨床研究，進一步探究中醫(yī)藥的治療優(yōu)勢及機制，為日后肺癌靶向治療提供有力的輔助治療方案。

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（收稿日期：2018-06-19? 本文編輯：劉克明）