IL-22在結(jié)締組織病中的作用研究進(jìn)展

吳圣霞 鄒霓

[摘要]Th17和Th22細(xì)胞是兩個新興的Th細(xì)胞亞群，Th22細(xì)胞主要分泌白細(xì)胞介素-22（IL-22）、白細(xì)胞介素-13（IL-13）等細(xì)胞因子和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），其中最重要的是IL-22。IL-22是白細(xì)胞介素-10（IL-10）細(xì)胞因子家族成員，在自身免疫性疾病、腫瘤、感染等發(fā)生發(fā)展過程中都發(fā)揮著不同程度的作用。結(jié)締組織病是一組累及骨、關(guān)節(jié)、肌肉、血管、韌帶等結(jié)締組織的自身免疫性疾病，目前病因尚不明確。IL-22作為一種新型的細(xì)胞因子，在結(jié)締組織病發(fā)病中的作用備受關(guān)注，如干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎等。文章就IL-22在常見的結(jié)締組織病中的研究現(xiàn)狀做一綜述。

[關(guān)鍵詞]白細(xì)胞介素-22;Th22細(xì)胞;結(jié)締組織病;細(xì)胞因子

[中圖分類號] R593.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）3（c）-0030-04

[Abstract] Th17 and Th22 cells are two new subsets of Th cells， Th22 cells mainly secrete cytokines such as interleukin-22 （IL-22）， interleukin-13 （IL-13） and tumor necrosis factor-α （TNF-α）， the most important of these is IL-22. IL-22 is a member of the interleukin-10 （IL-10） cytokine family， it plays different roles in the occurrence and development of autoimmune diseases， tumors， infections and so on. Connective tissue disease is a group of autoimmune diseases involving bone， joint， muscle， blood vessel， ligament and other connective tissues. The etiology of CTD is still unclear. As a new cytokine， IL-22 has attracted much attention in the pathogenesis of connective tissue diseases， such as Sjogren′s syndrome， rheumatoid arthritis， systemic lupus erythematosus and ankylosing spondylitis. This article reviews the research status of IL-22 in common connective tissue diseases.

[Key words] Interleukin-22; Th22 cells; Connective tissue disease; Cytokine

結(jié)締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）是一組累及骨、關(guān)節(jié)、肌肉、血管、韌帶等結(jié)締組織的自身免疫性疾病。有證據(jù)顯示，免疫細(xì)胞的類別和亞類與自身免疫性疾病關(guān)系密切，其中一個主要的免疫細(xì)胞是CD4+T輔助細(xì)胞（Th細(xì)胞）。原始CD4+T細(xì)胞可以分化為幾個亞類，包括Th1、Th2、Th3、Th9、Th17和Th22，CD4+T細(xì)胞亞群符合細(xì)胞因子分泌模式，他們產(chǎn)生不同的細(xì)胞因子和趨化因子促進(jìn)特定類型的免疫應(yīng)答。Th17和Th22細(xì)胞是兩個新興的Th細(xì)胞亞群，它們將免疫反應(yīng)、組織炎癥和自身免疫系統(tǒng)聯(lián)系起來[1-2]。其中Th22細(xì)胞是在2009年發(fā)現(xiàn)[3]，主要分泌IL-22、IL-13等細(xì)胞因子和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α），其中最重要的是白細(xì)胞介素-22（IL-22）。近年來，多個研究發(fā)現(xiàn)，IL-22可能參與許多CTD的致病過程，如干燥綜合征（SS）[4]、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）[5]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）[6]、強(qiáng)直性脊柱炎（AS）[5]、巨細(xì)胞動脈炎（GCA）[7]等。

1 IL-22的來源及生物學(xué)特性

IL-22是白細(xì)胞介素-10（IL-10）細(xì)胞因子家族成員，與IL-10在結(jié)構(gòu)上有23%的同源性，IL-22主要來源于Th22、Th1和Th17細(xì)胞，小部分來源于CD8+T細(xì)胞、自然殺傷（NK）T細(xì)胞和γδT細(xì)胞。編碼人IL-22的基因位于染色體12的長臂上，定位于12q15，分別位于白細(xì)胞介素-26（IL-26）和IFNG基因上游約52-和99-kbp處，并具有與這兩個相鄰基因（負(fù)鏈）相同的轉(zhuǎn)錄方向[8]。IL-22通過由IL-22R1和IL-10R2組成的異源雙鏈二聚體跨膜受體復(fù)合物[9]結(jié)合后可激活多種信號途徑發(fā)揮作用，主要是通過轉(zhuǎn)錄激活因子JAK-STAT（janus kinase/signal transducerand activatorof transcription）信號通路（Jak1，Tyk2和STAT3），引起特定的基因表達(dá)，從而參與細(xì)胞的增生、分化、遷移和凋亡。內(nèi)源性細(xì)胞中IL-22誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體表達(dá)顯示STAT3的酪氨酸磷酸化。當(dāng)使用腫瘤細(xì)胞時，有時也觀察到STAT1和/或STAT5的活化。IL-22也可誘導(dǎo)3種主要的有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）途徑的激活，包括p38絲裂原活化蛋白激酶，c-Jun氨基末端激酶（c-JunN-terminalkinase，JNK）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellul arregulated protein kinases1/2，ERK1/2）。在某些方面，IL-22協(xié)同作用TNF-α，白細(xì)胞介素-1β（IL-1β），或白細(xì)胞介素-17（IL-17）。IL-22R1和IL-10R2表達(dá)模式表明，IL-22最重要的靶細(xì)胞是皮膚細(xì)胞，還有消化道（包括胰腺和肝臟），肺和腎臟，在其中有利于防御微生物侵襲、修復(fù)組織損傷，并且誘導(dǎo)急性期反應(yīng)物與一些趨化因子的生成，在腫瘤、感染、自身免疫性疾病等發(fā)生發(fā)展過程中都發(fā)揮著不同程度的作用[9]。

2 IL-22在原發(fā)性干燥綜合征（pSS）發(fā)病中的作用

pSS主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤外分泌腺，如唾液腺、淚腺等，T細(xì)胞占浸潤細(xì)胞的75%，其中大部分為CD4+T輔助細(xì)胞[10]，且炎性細(xì)胞因子在唾液腺的導(dǎo)管浸潤程度與炎癥程度相關(guān)。其中IL-22是一種在pSS患者唾液腺中被觀察到的新型細(xì)胞因子。有國外研究，通過唇腺活檢進(jìn)行病理檢查，發(fā)現(xiàn)在pSS患者涎腺組織中，產(chǎn)生IL-22的主要是NK22細(xì)胞、Th17細(xì)胞和涎腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞[11]。還有研究發(fā)現(xiàn)，IL-22不僅在pSS患者的涎腺中有異常表達(dá)，且在血液中也有表達(dá)，IL-22的表達(dá)水平與疾病的活動度有關(guān)。國外有實(shí)驗(yàn)通過隨機(jī)抽取31例pSS患者及17例健康對照組患者的血清，并使用Luminex軟件對其結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)pSS患者血清中IL-22水平顯著高于健康對照組，并且pSS患者IL-22水平與患者唾液流率呈顯著負(fù)相關(guān)，與外周血中抗干燥綜合征A（SSA）抗體、抗干燥綜合征B（SSB）抗體、類風(fēng)濕因子（RF）和高丙種球蛋白的水平成正相關(guān)[12]。有實(shí)驗(yàn)[13]使用IL-22處理的人唾液腺細(xì)胞進(jìn)行體外功能研究，并通過基因檢測方法，表明IL-22可能參與調(diào)節(jié)pSS的炎癥反應(yīng)，并且控制細(xì)胞增殖，其對腺細(xì)胞周期的直接作用是通過特異性地激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducersandactiv ators of transcription 3，STAT3），從而減少細(xì)胞在G2-M期增殖。國外有實(shí)驗(yàn)[14]發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗治療顯著降低pSS患者IL-22細(xì)胞浸潤唾液腺的數(shù)量，改善pSS患者唾液腺免疫微環(huán)境，降低局部表達(dá)IL-22，全唾液流速和淚腺功能有顯著性改善。因此，進(jìn)一步深入研究IL-22在pSS發(fā)病中的具體機(jī)制，可為pSS的治療提供重要依據(jù)。

3 IL-22在RA發(fā)病中的作用

RA是以持續(xù)炎癥反應(yīng)、滑膜增生、骨損傷和不可逆的軟骨破壞為特征，并以累及周圍關(guān)節(jié)為主的自身免疫性疾病。近年來研究發(fā)現(xiàn)多種免疫細(xì)胞參與滑膜炎癥和關(guān)節(jié)破壞，其中主要的免疫細(xì)胞浸潤類型是CD4+T淋巴細(xì)胞[15]。雖然已經(jīng)證實(shí)Th22細(xì)胞參與RA的發(fā)病，其中IL-22被認(rèn)為是一種促炎細(xì)胞因子，越來越多的研究[16-17]RA患者IL-22的表達(dá)水平升高，但其在RA中的作用機(jī)制尚不完全清楚。近年來研究[14]發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)中IL-22的主要來源是滑膜成纖維細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞，在RA中IL-22的表達(dá)在滑膜中被上調(diào)，能誘導(dǎo)滑膜成纖維細(xì)胞增殖和趨化因子的產(chǎn)生。還有研究發(fā)現(xiàn)，RA患者外周血IL-22水平顯著高于健康對照人群[18]。在采用膠原誘導(dǎo)的IL-22缺乏性關(guān)節(jié)炎（IL-22（-/-）小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，盡管疾病發(fā)病率正常，但I(xiàn)L-22（-/-）小鼠的病情嚴(yán)重程度明顯降低，阻斷IL-22可防止RA患者免疫復(fù)合物沉積和關(guān)節(jié)破壞[19]。國內(nèi)有研究通過檢測RA患者外周血清及關(guān)節(jié)滑液中Th22細(xì)胞比例及IL-22水平，發(fā)現(xiàn)其高于骨關(guān)節(jié)炎患者及健康對照組，從細(xì)胞因子表達(dá)水平分析，IL-22與RA有相關(guān)性，與疾病活動性及骨破壞相關(guān)，可成為RA患者病情評估與骨破壞風(fēng)險的血清學(xué)指標(biāo)[20]。還有研究[21]發(fā)現(xiàn)IL-22能上調(diào)RA患者RASF中RANKL（receptor activator of nuclearfactor kappa-b ligand）的表達(dá)，進(jìn)而通過p38、MAPK/NF-κB與JAK-2/STAT-3信號的激活來促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，IL-22抗體可減輕關(guān)節(jié)炎癥及骨質(zhì)破壞。通過降低IL-22水平，可增強(qiáng)藥物對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療效果[15]，因此研究IL-22在RA中的作用，可為RA的治療提供新的方案。

4 IL-22在SLE發(fā)病中的作用

SLE是以皮膚、腎臟、關(guān)節(jié)、大腦和其他器官等發(fā)生急性和慢性炎癥為特征的自身免疫疾性病，其發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)，SLE的發(fā)病機(jī)制可能與細(xì)胞因子的異常分泌有關(guān)，其中包括IL-22、TNF-α等多種細(xì)胞因子的異常，細(xì)胞因子直接或間接誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖、分化，引起機(jī)體免疫功能紊亂，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致多臟器損傷[22]。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者外周血中Th22細(xì)胞及IL-22水平較健康對照組明顯升高，Th22細(xì)胞和其功能分子IL-22參與SLE的發(fā)病和進(jìn)展，IL-22水平以及外周血Th17和Th22細(xì)胞水平與SLE疾病活動指數(shù)（SLEDAI）評分和血沉（ESR）密切相關(guān)[23]。有實(shí)驗(yàn)[24]選取了360例SLE患者對照健康者研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IL-22與SLE的易感性無關(guān)，IL-22R1基因rs3795299位點(diǎn)基因多態(tài)性與狼瘡腎炎的發(fā)病及狼瘡的部分臨床癥狀關(guān)系密切。國外研究發(fā)現(xiàn)血清IL-22升高可能與SLE的發(fā)病有關(guān)，IL-22可以作為評估SLE活動性的指標(biāo)，是反映SLE患者皮膚和腎損害的重要指標(biāo)[25]。同樣有研究[26]發(fā)現(xiàn)，IL-22與Th22細(xì)胞一樣與SLE患者的臨床表現(xiàn)相關(guān)，Th22細(xì)胞比例及IL-22水平在僅有皮膚受損的SLE患者中升高，在僅有腎臟損害的SLE患者中下降，因此可以作為組織受累的輔助標(biāo)志物。IL-22在SLE患者中的作用仍需要通過擴(kuò)大樣本進(jìn)一步進(jìn)行研究。

5 IL-22在AS中的作用

AS主要累及雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)和中軸關(guān)節(jié)，但有時也會累及外周關(guān)節(jié)，并出現(xiàn)關(guān)節(jié)外癥狀。AS的發(fā)病過程中伴有炎癥反應(yīng)和免疫功能紊亂，其中T細(xì)胞應(yīng)答和Thl/Th2細(xì)胞因子平衡的偏移在AS慢性炎癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)[27]，IL-22參與AS的發(fā)病，IL-22通過激活細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡來控制組織對炎癥的反應(yīng)。有實(shí)驗(yàn)[5]通過收集AS患者與健康對照組患者的血清比較，發(fā)現(xiàn)Th22細(xì)胞的百分比和血漿IL-22水平升高，并可參與AS的發(fā)病，因此Th22細(xì)胞和IL-22可能是一種治療AS的靶點(diǎn)。研究表明，IL-22基因拷貝數(shù)變異與AS相關(guān)，較低的拷貝數(shù)可能是AS的保護(hù)因子[28]。還有研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)滑膜液中IL-22和Wnt途徑細(xì)胞外調(diào)控因子sFRP3的表達(dá)成高度正相關(guān)，sFRP3是一種典型的Wnt抑制劑，其阻斷了成骨細(xì)胞的發(fā)生，IL-22能通過成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞（FLS）促進(jìn)sFRP3的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致不同的結(jié)構(gòu)損傷和關(guān)節(jié)重塑模式[29]。進(jìn)一步研究IL-22在AS中的致病作用，可以為AS的治療提供新思路。