新生兒萬古霉素血藥谷濃度影響因素分析

唐喆 曹靜 帥維維 陳小慧 韓樹萍

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院，南京市婦幼保健院，南京 210004)

萬古霉素屬于三環(huán)糖肽類抗生素，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌具有強(qiáng)大的抗菌活性，常應(yīng)用于新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)，用于治療革蘭陽(yáng)性菌所致的嚴(yán)重感染。萬古霉素具有腎毒性和耳毒性，對(duì)新生兒尤其應(yīng)謹(jǐn)慎使用，避免血藥濃度過高，防止不良反應(yīng)發(fā)生。如果萬古霉素治療濃度過低，容易誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥菌，導(dǎo)致治療失敗。因此，萬古霉素應(yīng)用于新生兒時(shí)必須進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)整萬古霉素劑量[1-3]。

《美國(guó)感染病學(xué)會(huì)萬古霉素治療指南》和《萬古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》(以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》)建議，在使用萬古霉素進(jìn)行抗感染治療時(shí)，其穩(wěn)態(tài)谷濃度應(yīng)維持在10μg/mL以上，治療重癥感染時(shí)應(yīng)達(dá)到15～20μg/mL[4-5]。相關(guān)報(bào)道顯示，新生兒萬古霉素谷濃度在多數(shù)情況下普遍偏低，達(dá)標(biāo)率不高，增加了誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥菌的風(fēng)險(xiǎn)[6-7]。臨床藥師在血藥濃度監(jiān)測(cè)過程中還發(fā)現(xiàn)，僅通過腎功能或者體重?cái)M定給藥劑量并不能保證萬古霉素血藥濃度達(dá)標(biāo)率，可見谷濃度是否能夠達(dá)到《共識(shí)》推薦范圍還受其他諸多因素的影響[8-9]。

影響新生兒萬古霉素血藥濃度的因素眾多，如患兒體重、胎齡、日齡、肝腎功能、給藥方案等，僅依靠單因素分析常不能控制諸多變量間的混雜因素，難以得到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果[10]。多元線性回歸能夠有效控制自變量間的混雜因素，通過以新生兒萬古霉素谷濃度作為因變量，影響谷濃度的因素為自變量，建立多元線性回歸模型，可識(shí)別出對(duì)谷濃度有顯著影響的因素，并根據(jù)所建模型，進(jìn)一步估算各影響因素的相對(duì)重要性，從而判明限制谷濃度達(dá)標(biāo)率的原因。目前通過多元線性回歸分析新生兒萬古霉素谷濃度影響因素的報(bào)道較少，分析時(shí)納入的自變量個(gè)數(shù)有限，未建立回歸模型，也未利用回歸模型估算各影響因素的相對(duì)重要性，臨床指導(dǎo)意義有限[11]。

本次研究旨在建立多元線性回歸模型，分析影響新生兒萬古霉素血藥濃度的諸多因素，并估算各因素相對(duì)重要性，以探求血藥濃度達(dá)標(biāo)率普遍偏低的原因，提高血藥濃度達(dá)標(biāo)可能性，為醫(yī)師調(diào)整給藥方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入研究對(duì)象均為南京市婦幼保健院新生兒科收治的重癥感染患兒且患兒經(jīng)醫(yī)師確認(rèn)需使用萬古霉素進(jìn)行抗感染治療，并滿足以下要求：納入研究時(shí)為首次應(yīng)用萬古霉素；納入研究時(shí)患兒無明顯臟器功能損害表現(xiàn)，如腎衰竭、肝功能損害等；納入研究的血藥濃度值為初次監(jiān)測(cè)谷濃度時(shí)所得，監(jiān)測(cè)前給藥方案未進(jìn)行調(diào)整；監(jiān)測(cè)時(shí)萬古霉素給藥已達(dá)3或4個(gè)維持劑量(達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度)，在下次給藥前30min內(nèi)采血；臨床資料和各項(xiàng)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)完整。

排除對(duì)象：納入研究前已使用過萬古霉素進(jìn)行治療；未按規(guī)定時(shí)間采集血藥濃度或監(jiān)測(cè)時(shí)血藥濃度未達(dá)到穩(wěn)態(tài)；無法收集到完整資料的病例。

1.2 資料來源

選取2016年1月—2017年12月在我院兒科重癥監(jiān)護(hù)室使用萬古霉素進(jìn)行抗感染治療的新生兒病例進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)(“1.1”項(xiàng))，入選病例為107例。收集患兒的各項(xiàng)指標(biāo)，作為用R軟件建立多元線性回歸模型的數(shù)據(jù)來源，具體內(nèi)容包括：①萬古霉素谷濃度(C)；②給藥方案：?jiǎn)未谓o藥劑量(Dose)、給藥間隔(Tau)；③人口學(xué)：日齡(PNA)、矯正體重(WT)、性別(SEX)、身高(HT)、矯正胎齡(PMA)；④腎功能：尿素(U)、血肌酐(Cr)、肌酐清除率(CLCR)；⑤肝功能：白蛋白(ALB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)；⑥是否接受靜脈營(yíng)養(yǎng)治療；⑦是否使用呋塞米。其中矯正體重為谷濃度采集當(dāng)天患兒體重，矯正胎齡為谷濃度采集當(dāng)天患兒日齡加患兒胎齡。呋塞米為強(qiáng)效利尿藥，臨床常用于治療危重患兒的水腫性疾病，萬古霉素主要經(jīng)腎臟排泄，呋塞米的使用可能干擾萬古霉素的體內(nèi)清除從而影響萬古霉素谷濃度，故將之納入研究。CLCR利用Schwartz公式(公式1)計(jì)算，具體公式如下[12]：

CLCR：肌酐清除率[單位：(mL/min)/1.73m2]；K：矯正因子，0.45(小于1歲足月兒)或0.33(小于1歲的早產(chǎn)兒)；HT：身高(單位：cm)；Cr：血肌酐(單位：μmol/L)。

1.3 檢測(cè)方法

利用高效液相色譜法(HPLC)監(jiān)測(cè)患兒萬古霉素血藥濃度。該方法已通過方法學(xué)驗(yàn)證[13]。由于患兒治療期間同時(shí)使用多種藥物進(jìn)行治療，為避免潛在干擾，本法采用外標(biāo)法。萬古霉素與內(nèi)源性物質(zhì)分離完全，不受合并用藥干擾，線性良好，線性范圍為2.0～50.0μg/mL，回收率和精密度符合生物樣本的測(cè)定要求。檢測(cè)時(shí)每次使用乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管取患兒全血1mL，離心后所得血漿樣本置于4℃冰箱內(nèi)待測(cè)。取血后24h內(nèi)完成樣本檢測(cè)。

1.4 儀器與試劑

Waters高效液相色譜儀(1525泵，2487紫外檢測(cè)器，2707自動(dòng)進(jìn)樣器，Empower 3色譜工作站)。萬古霉素標(biāo)準(zhǔn)品(中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：130360-201302，純度：99.2%)；色譜純：甲醇(美國(guó)Tedia公司)、乙腈(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；分析純：磷酸二氫鉀、高氯酸、磷酸，均由國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn)；注射用水(安徽雙鶴藥業(yè))。

1.5 藥品及器械信息

萬古霉素由日本Eli Lilly Japan K.K.公司生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)：H20080356，規(guī)格：0.5克/瓶。微量靜脈泵由北京通盛易達(dá)醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)，型號(hào)：BYZ單通道。

1.6 給藥方案

具體給藥劑量根據(jù)臨床實(shí)際情況，參照萬古霉素說明書，按新生兒的胎齡及體質(zhì)量確定劑量后，每天分次通過微量靜脈泵給藥，每次給藥持續(xù)時(shí)間為1h。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用R軟件(R3.4.1)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.7.1 變量的定義與賦值定義

因變量為血藥濃度值，其余變量定義為自變量。由于臨床指標(biāo)數(shù)值多數(shù)不符合正態(tài)分布，故統(tǒng)計(jì)時(shí)將連續(xù)型變量(包括血藥濃度值、單次給藥劑量、給藥間隔、日齡、矯正胎齡、矯正體重、尿素、血肌酐、肌酐清除率、白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素)均轉(zhuǎn)化為實(shí)測(cè)值的10底對(duì)數(shù)納入研究。對(duì)分類變量(包括性別、是否接受靜脈營(yíng)養(yǎng)治療、是否使用呋塞米)進(jìn)行賦值，利用as.factor()函數(shù)轉(zhuǎn)化為因子型變量納入研究。各因素的單位、縮寫、賦值見表1。對(duì)賦值后的各變量進(jìn)行單因素線性回歸分析，進(jìn)行自變量篩選。

1.7.2 單因素線性回歸分析

通過單因素線性回歸分析，依次考察因變量和不同自變量之間的相關(guān)性。如所得P＜0.25，則認(rèn)為該自變量與因變量間可能存在潛在相關(guān)性，應(yīng)納入多元線性回歸方程進(jìn)一步分析[14]。

1.7.3 多元線性回歸分析

將單因素線性回歸分析后篩選出的自變量納入多元回歸方程，依據(jù)赤池信息準(zhǔn)則(AIC)，利用后退逐步回歸法進(jìn)行模型擬合，以得到最優(yōu)模型。運(yùn)用R軟件中的lm()函數(shù)建立回歸方程，利用MASS包中的stepAIC()函數(shù)執(zhí)行后退逐步回歸。對(duì)模型的正態(tài)性、誤差的獨(dú)立性、線性、方差齊性進(jìn)行考察，并判斷自變量之間是否存在多重線性。利用car包中的qqPlot()函數(shù)，直接生成模型的學(xué)生化殘差，繪制分位數(shù)比較圖，考察模型正態(tài)性；利用Durbin-Watson檢驗(yàn)(durbinWatsonTest()函數(shù))判別因變量值是否相互獨(dú)立，P＜0.05時(shí)可判斷因變量之間相互不獨(dú)立，呈自相關(guān)性；利用summary()函數(shù)查看回歸方程F檢驗(yàn)結(jié)果，P＜0.05時(shí)可判斷方程線性關(guān)系顯著；利用rstandard()函數(shù)計(jì)算回歸模型的標(biāo)準(zhǔn)化殘差，利用plot()函數(shù)繪制標(biāo)準(zhǔn)化殘差圖，查看回歸方程方差齊性；使用vif()函數(shù)計(jì)算膨脹因子(VIF)，當(dāng)VIF＞5時(shí)，即認(rèn)為自變量間存在多重共線性[15]?；貧w系數(shù)P＜0.05時(shí)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即剔除該回歸項(xiàng)會(huì)對(duì)方程造成顯著影響。通過繪制擬合圖、計(jì)算絕對(duì)偏差(公式2)和個(gè)體相對(duì)偏差(公式3)評(píng)價(jià)模型擬合效果。繪制Bland-Altman分析圖評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)測(cè)結(jié)果的一致性。

表1 各變量的單位、賦值、縮寫Tab.1 Units,specific quantitative values and abrrevation of variables

相對(duì)重要性計(jì)算相對(duì)重要性法由Johnson于2000年提出，是一種評(píng)價(jià)自變量對(duì)因變量貢獻(xiàn)大小的新方法。相對(duì)重要性法分別通過原始變量對(duì)正交變量、因變量對(duì)正交變量建立線性回歸方程，自變量的相對(duì)重要性為兩組回歸系數(shù)平方的積和。與傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)法相比，相對(duì)重要性法利用正交轉(zhuǎn)換消除自變量間相關(guān)性的影響，較傳統(tǒng)方法更為可靠。本次研究利用JM LeBreton所編代碼，根據(jù)多元線性回歸分析所得最優(yōu)模型，對(duì)自變量的相對(duì)重要性進(jìn)行計(jì)算，評(píng)價(jià)自變量對(duì)因變量的影響程度，具體代碼見圖1[16]。

圖1 相對(duì)重要性計(jì)算代碼Fig.1 Code for calculating relative importance

1.7.4 分組比較

根據(jù)谷濃度是否達(dá)到《共識(shí)》推薦范圍下限，即10μg/mL[4-5]，將納入研究患兒分為兩組。參照優(yōu)化后的多元線性回歸模型，利用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，比較兩組患兒的基本特征差異。

2 結(jié)果

2.1 患兒的基本情況

本次研究共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患兒107例，男62例，女45例， 其中早產(chǎn)兒84例，足月兒23例?；純夯厩闆r見表2，詳細(xì)個(gè)體信息見附表1。臨床第一診斷為新生兒敗血癥51例，新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎19例，新生兒肺炎15例，新生兒化膿性腦膜炎12例，其他診斷10例。接受靜脈營(yíng)養(yǎng)治療的患兒75例，未接受者32例。測(cè)定谷濃度前使用呋塞米治療的患兒22例，未使用者85例。

表2 患兒基本情況(n=107)Tab.2 Baseline characteristics of patients (n=107)

2.2 血藥谷濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

從表3可知患兒血藥谷濃度的監(jiān)測(cè)結(jié)果。絕大部分患兒的谷濃度均在20μg/mL以下，可見在臨床經(jīng)驗(yàn)治療情況下，只有極少數(shù)患兒的谷濃度超出《共識(shí)》推薦值上限，患兒用藥在大多數(shù)情況下安全。57位患兒在監(jiān)測(cè)谷濃度的同時(shí)亦監(jiān)測(cè)了峰濃度，患兒谷濃度偏高時(shí)峰濃度也相應(yīng)增高，符合實(shí)際情況。有43.93%的患兒谷濃度偏低，未達(dá)到10μg/mL，限制了萬古霉素的抗感染療效，也容易誘導(dǎo)耐藥的發(fā)生。

2.3 病原學(xué)檢查結(jié)果

107例患兒在接受萬古霉素治療前，均進(jìn)行了病原學(xué)檢查，結(jié)果見表4。80例患兒病原學(xué)結(jié)果為陽(yáng)性，12例為混合感染。病原學(xué)結(jié)果為陰性的患兒有27例。培養(yǎng)與鑒定出致病菌株92例，76例為革蘭陽(yáng)性菌，14例為革蘭陰性菌，2例為真菌。病原學(xué)檢查陽(yáng)性部位為血液、痰、導(dǎo)管、外耳道和支氣管分泌物等。

表3 血藥谷濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果Tab.3 The result of trough concentration

表4 病原學(xué)檢查結(jié)果Tab.4 Results of etiological examination

2.4 單因素線性回歸分析

單因素分析結(jié)果顯示，自變量單次給藥劑量、給藥間隔、矯正體重、矯正胎齡、血肌酐、肌酐清除率與因變量谷濃度之間有潛在相關(guān)性(P＜0.25)。肌酐清除率與矯正體重、矯正胎齡、血肌酐均有強(qiáng)相關(guān)性，直接引入多元回歸方程易引起統(tǒng)計(jì)學(xué)錯(cuò)誤，故剔除。將單次給藥劑量、給藥間隔、矯正體重、矯正胎齡、血肌酐納入多元線性回歸分析。

2.5 多元線性回歸分析

2.5.1 多元線性回歸模型

利用lm()函數(shù)建立初始回歸方程。初始方程的AIC=-178.66。采用后退逐步回歸法進(jìn)行多元線性回歸分析后，方程AIC下降到-183.18。4個(gè)對(duì)因變量谷濃度作用顯著的自變量為矯正體重(WT)、單次給藥劑量(Dose)、給藥間隔(Tau)和血肌酐(Cr)(P＜0.05)。應(yīng)用anova()函數(shù)比較初始方程和經(jīng)后退逐步回歸法優(yōu)化方程的擬合優(yōu)度，F(xiàn)檢驗(yàn)結(jié)果不顯著(P＞0.05)，可見后退逐步回歸法刪除的自變量對(duì)方程擬合優(yōu)度無顯著影響。最終所得模型方程為：C=3.28-0.48WT+0.18Cr-1.15Tau+0.55Dose(表5)?；貧w模型的F檢驗(yàn)結(jié)果顯示方程線性關(guān)系顯著，P＜0.05。

多元線性回歸模型的驗(yàn)證各自變量的膨脹因子在1.17～1.81之間，均小于5，多重共線性不顯著。經(jīng)在方程內(nèi)引入交互項(xiàng)驗(yàn)證，各自變量間無顯著交互效應(yīng)。圖2為預(yù)測(cè)值比實(shí)測(cè)值的擬合圖，預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值的相關(guān)系數(shù)為0.52，基本呈直線分布。模型的殘差分位數(shù)圖(Q-Q plot)顯示，各點(diǎn)均落于置信區(qū)間內(nèi)，模型符合正態(tài)性假設(shè)(圖3)。利用Durbin-Watson檢驗(yàn)判別因變量值是否相互獨(dú)立，P值不顯著(P=0.34)，說明因變量間無自相關(guān)性，誤差相互獨(dú)立。標(biāo)準(zhǔn)化殘差散點(diǎn)圖中(圖4)，絕大部分殘差值均分布于[-2,2]的帶狀區(qū)域內(nèi)，模型滿足殘差方差齊性的條件。故所建模型滿足多元線性回歸各項(xiàng)假設(shè)。模型的絕對(duì)偏差平均值為1.91，95%置信區(qū)間為[-0.42,0.42]。個(gè)體相對(duì)偏差均值為28.98%，95%置信區(qū)間為[-6.07%,6.07%]。圖5為模型的Bland-Altman分析圖，從圖中可知，只有少數(shù)點(diǎn)落在95%的一致性界線以外，可見預(yù)測(cè)值和實(shí)測(cè)值的一致性較好。

表5 多元回歸分析結(jié)果Tab.5 Results for multiple linear regression analysis

2.6 相對(duì)重要性

圖2 擬合圖Fig.2 Plot forfitting

圖3 Q-Q plot圖Fig.3 Q-Q plot graph

圖4 標(biāo)準(zhǔn)化殘差圖Fig.4 Plot for standardized residual

圖5 Bland-Altman分析圖Fig.5 Plot for Bland-Altman analysis

根據(jù)優(yōu)化后的模型計(jì)算各自變量的相對(duì)重要性。給藥間隔對(duì)谷濃度的影響程度最為顯著，相對(duì)重要性為50.90%?；純撼C正體重、血肌酐值、單次給藥劑量的相對(duì)重要性分別為27.00%、14.60%和7.50%(圖6)。對(duì)于血藥谷濃度而言，自變量給藥間隔有最大的相對(duì)重要性，即調(diào)整給藥間隔能夠最大程度影響血藥谷濃度?；純撼C正體重和血肌酐值亦對(duì)血藥谷濃度有較大影響。不同患兒的矯正體重和血肌酐值差異較大，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)這兩個(gè)因素?cái)M定給藥方案。相對(duì)給藥間隔而言，調(diào)整單次給藥劑量對(duì)血藥谷濃度影響偏小，只能小幅影響谷濃度。

2.7 分組比較

根據(jù)表6結(jié)果可知，谷濃度小于10μg/mL與谷濃度大于10μg/mL的患兒矯正體重和血肌酐值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組患兒的給藥間隔和單次給藥劑量有顯著性差異，谷濃度大于10μg/mL的患兒給藥間隔較短，單次給藥劑量較大。

圖6 相對(duì)重要性Fig.6 Plot for relative importance

表6 谷濃度＜10μg/mL患兒與＞10μg/mL患兒的基本特征差異Tab.6 Differences in characteristics of patients who achieved 10μg/mL and those who did not

3 討論

由表3可知，我院萬古霉素血藥濃度達(dá)標(biāo)率僅為47.66%，有相當(dāng)一部分患兒谷濃度不達(dá)標(biāo)，整體谷濃度偏低。以往藥動(dòng)學(xué)研究表明，患兒的矯正體重、矯正胎齡、萬古霉素日劑量、腎功能等因素均對(duì)谷濃度均有明顯影響，粗略可知日劑量越大血藥谷濃度越高，腎清除率越大，谷濃度越小，但仍無法確定哪種因素對(duì)谷濃度影響程度更大[17]。根據(jù)多元線性回歸模型和相對(duì)重要性計(jì)算結(jié)果，本次研究進(jìn)一步闡明，給藥間隔為影響谷濃度最重要的因素，余下依次是矯正體重、血肌酐值和單次給藥劑量。又根據(jù)分組比較結(jié)果進(jìn)一步可知，制約谷濃度達(dá)標(biāo)率的主要因素為給藥間隔偏長(zhǎng)與單次給藥劑量偏小。

與給藥間隔相比，單次給藥劑量對(duì)萬古霉素谷濃度的影響偏小，可能的原因有：1)萬古霉素說明書對(duì)新生兒的推薦單次給藥劑量為10～15mg/kg，范圍較窄，不同患兒接受的單次給藥劑量區(qū)別不大；2)目前臨床上使用的萬古霉素為0.5 g包裝的粉針劑，患兒?jiǎn)未问褂脛┝窟h(yuǎn)小于藥品包裝量，故萬古霉素粉針劑需多次稀釋后方能使用，繁復(fù)的配制過程對(duì)單次給藥劑量的精確性有潛在影響[18]。

本次研究還表明，血肌酐值是影響萬古霉素谷濃度的重要因素，與既往報(bào)道一致[19]。萬古霉素主要通過腎小球以原形排出體外，因此患兒的腎小球?yàn)V過率(GFR)對(duì)萬古霉素谷濃度有顯著影響。考慮到新生兒GFR的計(jì)算比較復(fù)雜，臨床上不易獲得[12]，而利用Schwartz法得到的內(nèi)生肌酐清除率(CLCR)與患兒體重有強(qiáng)相關(guān)性，引入模型后會(huì)造成統(tǒng)計(jì)學(xué)錯(cuò)誤，故本次研究采用血肌酐值來分析其與谷濃度的相關(guān)性?；純貉◆蹬c萬古霉素谷濃度呈正相關(guān)，但相對(duì)重要性小于給藥間隔與患兒矯正體重。納入本次研究的患兒多為早產(chǎn)兒，在NICU住院期間存在大量輸液與營(yíng)養(yǎng)不良的現(xiàn)象，導(dǎo)致臨床獲得的血肌酐值普遍偏低，這可能影響到血肌酐值對(duì)萬古霉素谷濃度的相對(duì)重要性[20]。

LeBreton所建立的相對(duì)重要性計(jì)算法是一個(gè)有前景的新方法，可以有效評(píng)價(jià)各自變量對(duì)因變量的貢獻(xiàn)率，比傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)法更為直觀，并且能在模型存在多重共線性和交互效應(yīng)的情況下，準(zhǔn)確計(jì)算自變量的相對(duì)權(quán)重。根據(jù)多元線性回歸分析結(jié)果(表5)可知，各自變量的P值排序?yàn)榻o藥間隔＜矯正體重＜單次給藥劑量＜血肌酐，各自變量的影響排序即為給藥間隔＞矯正體重＞單次給藥劑量＞血肌酐。相對(duì)重要性結(jié)果(圖6)排序?yàn)榻o藥間隔＞矯正體重＞血肌酐＞單次給藥劑量，與多元線性回歸分析結(jié)果稍有不同。這種差異可能是由于相對(duì)重要性計(jì)算過程中的原始變量正交變換所導(dǎo)致。過往研究表明，相對(duì)權(quán)重法確立的重要性排序與傳統(tǒng)估計(jì)方法得出的結(jié)果可能有差異，當(dāng)傳統(tǒng)估計(jì)方法與相對(duì)權(quán)重法估計(jì)的結(jié)果不同時(shí)，鑒于相對(duì)權(quán)重法的多種特性，應(yīng)優(yōu)先采用相對(duì)重要性估計(jì)的結(jié)果[21]。相對(duì)重要性計(jì)算仍有一定的局限性。相對(duì)重要性的計(jì)算建立在模型包含所有自變量的基礎(chǔ)之上[16,22]。本次研究雖然已篩選多個(gè)自變量，但新生兒重癥治療方案極其復(fù)雜，臨床上潛在影響新生兒萬古霉素谷濃度的因素極多，不排除仍有重要自變量未納入模型進(jìn)行研究[23]。此外，相對(duì)重要性計(jì)算僅考察了自變量對(duì)因變量的影響程度大小，沒有考察影響方向，在解讀相對(duì)重要性計(jì)算結(jié)果時(shí)仍需參考多元線性回歸分析結(jié)果中各項(xiàng)系數(shù)的正負(fù)。

本次研究?jī)H從線性模型角度分析了影響萬古霉素血藥谷濃度的因素，但藥物的體內(nèi)代謝過程多呈非線性，線性模型不足以準(zhǔn)確描述這些復(fù)雜情況。線性模型也難以基于不同的體重和血肌酐值直接擬定給藥方案。這些問題有待新生兒萬古霉素群體藥動(dòng)學(xué)研究解決。目前針對(duì)中國(guó)新生兒的相關(guān)研究極少[19]，仍有影響萬古霉素血藥濃度的因素尚未被評(píng)估與解釋，有待未來進(jìn)一步研究。

4 結(jié)論

新生兒萬古霉素谷濃度值與給藥間隔、患兒矯正體重、血肌酐值、單次給藥劑量有顯著相關(guān)性。給藥間隔對(duì)谷濃度的影響程度最為顯著，隨后依次是患兒矯正體重、血肌酐值和單次給藥劑量。制約患兒谷濃度達(dá)標(biāo)率的主要因素是給藥間隔偏長(zhǎng)、單次給藥劑量偏小。與縮短給藥間隔相比，增加單次給藥劑量增加谷濃度的程度較小?；純耗I功能對(duì)谷濃度亦有顯著正相關(guān)性?？紤]到新生兒重癥患者治療的復(fù)雜性，其他潛在影響新生兒萬古霉素谷濃度的因素仍有待進(jìn)一步研究。

附表1患兒個(gè)體信息Appendix Tab.1 Baseline characteristics of individual patients

續(xù)附表1