糖類(lèi)抗原125聯(lián)合人附睪分泌蛋白4在卵巢癌患者預(yù)后評(píng)估中的作用

楊楠

[摘要]目的 探討糖類(lèi)抗原125（CA125）聯(lián)合血清人附睪分泌蛋白4（HE4）評(píng)估卵巢癌患者預(yù)后的作用。方法 選取2010年1月～2014年5月經(jīng)病理檢查診斷為卵巢癌的256例患者，隨訪(fǎng)4年。對(duì)患者的一般資料進(jìn)行分析，并對(duì)年齡、家族史、絕經(jīng)狀態(tài)、體重指數(shù)、治療方式、病灶直徑、分化程度、臨床分期、病理類(lèi)型、肌層浸潤(rùn)程度、HE4水平、CA125水平這些可能影響預(yù)后的因素進(jìn)行單因素及多因素Cox分析。結(jié)果 單因素Cox回歸結(jié)果顯示，治療方式、病灶直徑、分化程度、臨床分期、病理類(lèi)型、肌層浸潤(rùn)程度、HE4及CA125對(duì)卵巢癌預(yù)后影響顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。進(jìn)一步多因素Cox回歸結(jié)果顯示，病灶直徑、分化程度（G1和G2）、病理類(lèi)型（漿液性和黏液性）、臨床分期、肌層浸潤(rùn)程度、HE4及CA125是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。結(jié)論 CA125和HE4是影響卵巢癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在臨床上具有協(xié)助篩選預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)患者的作用。

[關(guān)鍵詞]卵巢腫瘤;預(yù)后;糖類(lèi)抗原125;人附睪分泌蛋白4

[中圖分類(lèi)號(hào)] R737.31? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）3（a）-0159-03

卵巢癌的發(fā)病率僅次于宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌[1]，但因卵巢癌早期臨床癥狀隱匿、診斷困難，絕大部分患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)常已經(jīng)為中晚期，5年生存率僅30%[2]。糖類(lèi)抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）是臨床常使用的卵巢腫瘤相關(guān)抗原[3]。血清人附睪分泌蛋白4（human epididymis secretory protein 4，HE4）可用于卵巢癌的早期診斷，也可作為預(yù)測(cè)手術(shù)預(yù)后的指標(biāo)，且顯著優(yōu)于CA125[4-5]。本研究旨在探討CA125與HE4評(píng)估卵巢癌患者預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2010年1月～2014年5月在我院診治的且經(jīng)病理檢查診斷為上皮性卵巢癌的256例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①卵巢癌為原發(fā)性;②經(jīng)過(guò)手術(shù)和病理學(xué)檢查確診，術(shù)后接受足夠療程的化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①于我院治療前進(jìn)行過(guò)放化療或內(nèi)分泌治療;②合并其他惡性腫瘤;③可能影響測(cè)量結(jié)果的并發(fā)癥或其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核且患者均簽署相關(guān)知情同意書(shū)。本研究256例患者年齡為46～64歲，平均（55.0±6.1）歲;腫瘤直徑2.9～5.3 cm，平均（4.3±0.6）cm;肌層浸潤(rùn)程度≥1/2者67例（26.2%）;FIGO臨床分期：ⅠC期58例，Ⅱ期156例，Ⅲ期36例，Ⅳ期6例;組織學(xué)類(lèi)型：漿液性腺癌174例，黏液性腺癌69例，內(nèi)膜樣腺癌13例;組織學(xué)分級(jí)：低分化58例，中分化146例，高分化52例;其中有家族史142例，已絕經(jīng)210例;術(shù)前化療54例，術(shù)后化療164例，單純化療38例;CA125水平514.2～699.3 U/ml，平均（608.8±66.5）U/ml;HE4水平152.0～292.5 pmol/L，平均（223.1±48.3）pmol/L。

1.2研究方法

1.2.1治療方式? 根據(jù)《卵巢癌臨床實(shí)踐指南》，按照患者病情將治療方式分為術(shù)前化療并手術(shù)治療、術(shù)后化療并手術(shù)治療和單獨(dú)化療。卵巢癌的治療應(yīng)根據(jù)腫瘤部位、類(lèi)型、分期、分級(jí)、有無(wú)轉(zhuǎn)移及患者全身狀況制訂具體的方案，手術(shù)方式包括全面開(kāi)腹分期手術(shù)和腹腔鏡分期手術(shù)，行剖腹探查+全子宮及雙附件切除術(shù)。對(duì)要求生育功能的患者，經(jīng)全面分期術(shù)后確定為局限于單側(cè)Ⅰ期卵巢癌的G1～G3級(jí)，可考慮保留子宮和對(duì)側(cè)附件?；煼桨笧樽仙即己涂ㄣK（PT）聯(lián)合方案，其中紫杉醇175 mg/m2靜脈滴注（>3 h）或135 mg/m2靜脈滴注（>24 h），卡鉑AUC5靜脈滴注（>1 h），每3周1個(gè)周期。Ⅰ期高危病例給予3～6周期化療，低危病例不需要化療;Ⅱ～Ⅳ期行細(xì)胞減滅術(shù)后殘留瘤灶<1 cm者給予PT方案6～8周期。

1.2.2血清腫瘤標(biāo)志物檢查? 所有患者術(shù)后1周（未手術(shù)者化療1周期后）清晨空腹靜脈采血3 ml，離心后分離血清，于-40℃凍存待測(cè)。CA125使用AdviaCentaur型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀（美國(guó)Bayer公司）測(cè)定。HE4測(cè)定用雙抗體夾心ELISA法，在Triturus型全自動(dòng)酶免儀（瑞典Can Agdiagnostics公司）測(cè)定。定義血清CA125正常參考值范圍為0～35 U/ml，HE4參考值為0～72 pmol/L。

1.3觀察指標(biāo)

所有患者均獲隨訪(fǎng)4年，首次隨訪(fǎng)為治療結(jié)束后1個(gè)月后，之后每隔1個(gè)月電話(huà)隨訪(fǎng)一次。將末次隨訪(fǎng)記錄作為隨訪(fǎng)結(jié)果，記錄患者發(fā)生終點(diǎn)事件例數(shù)，終點(diǎn)事件包括復(fù)發(fā)、分期上升、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及死亡。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，對(duì)影響預(yù)后的因素進(jìn)行單多因素、多因素Cox回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1隨訪(fǎng)結(jié)果

在隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)，共失訪(fǎng)19例，68例到隨訪(fǎng)結(jié)束未發(fā)生終點(diǎn)事件，169例出現(xiàn)了終點(diǎn)事件，其中復(fù)發(fā)37例，分期上升26例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移22例，死亡84例。

2.2影響卵巢癌患者預(yù)后的單因素分析

單因素Cox分析結(jié)果顯示，治療方式、病灶直徑、分化程度、臨床分期、病理類(lèi)型、肌層浸潤(rùn)程度、HE4及CA125對(duì)預(yù)后影響顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.3影響卵巢癌預(yù)后的多因素Cox回歸分析

篩選單因素Cox回歸有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示，病灶直徑（RR=3.598， P=0.023，95%CI：2.170～5.966）、分化程度[G1（RR=4.589， P=0.021，95%CI：2.817～7.476）、G2（RR=2.673，P=0.042， 95%CI：1.259～5.674）]、臨床分期（RR=5.698，P=0.014， 95%CI：5.447～5.961）、病理類(lèi)型[漿液性（RR=1.895，P=0.034，95%CI：1.172～3.063）、黏液性（RR=2.988，P=0.038，95%CI：1.490～5.992）]、肌層浸潤(rùn)程度（RR=4.584， P=0.041，95%CI：3.518～5.973）、HE4（RR=5.845，P=0.022， 95%CI：4.288～7.967）、CA125（RR=4.369，P=0.033，95%CI：3.168～6.025）是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。

3討論

臨床上治療卵巢癌的首選方式是手術(shù)治療，因此十分有必要完善術(shù)前評(píng)估與包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等的不良預(yù)后相關(guān)的臨床特征，目前臨床主要在影像學(xué)檢查和血清學(xué)檢查來(lái)進(jìn)行評(píng)估[6]。然而B(niǎo)超在評(píng)價(jià)病灶或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面有局限性;CT結(jié)果的敏感性和特異性較低;MRI在判斷病灶方面有較大優(yōu)勢(shì)，卻在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面價(jià)值尚沒(méi)有清楚研究[7]。血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物中以CA125和HE4最為常用，然而疾病的演變隨著個(gè)體及環(huán)境的影響愈發(fā)復(fù)雜，目前單獨(dú)的評(píng)估方法不足以準(zhǔn)確評(píng)估卵巢癌患者的預(yù)后。由于卵巢癌的5年生存率仍低于45%，晚期卵巢癌復(fù)發(fā)概率較高，2年復(fù)發(fā)率為37%，5年復(fù)發(fā)率為56%[8]。本研究定義終點(diǎn)事件為患者自入選時(shí)間起與隨訪(fǎng)4年期間發(fā)生不良預(yù)后事件，研究結(jié)果顯示，169例出現(xiàn)了終點(diǎn)事件，約占患者總數(shù)的66.0%，較文獻(xiàn)報(bào)道略高，可能因本研究入選Ⅲ、Ⅳ期患者比例較大，另外排除了在我院治療前于外院已進(jìn)行過(guò)放化療或內(nèi)分泌治療的患者。

50歲以上人群為卵巢癌患者的高危人群[9]，同時(shí)家族史也是卵巢癌的高危因素[10]。研究顯示血清CA125是卵巢癌腫瘤經(jīng)典標(biāo)志物，但是也在多種良性疾病血清中經(jīng)常表達(dá)升高，特異性低[11-12]。HE4血清表達(dá)的特異性好于CA125，可以用來(lái)彌補(bǔ)CA125。在預(yù)測(cè)方面，術(shù)前血清HE4可作為預(yù)測(cè)手術(shù)預(yù)后的指標(biāo)[13]?；诩韧鲗W(xué)者對(duì)影響卵巢癌患者預(yù)后危險(xiǎn)因素的分析[14-15]，將年齡、家族史、絕經(jīng)狀態(tài)、治療方式、FIGO臨床分期、病理分型、分化程度、腫瘤大小、血清CA125和HE4水平進(jìn)行單因素的Cox回歸分析，逐個(gè)納入Cox風(fēng)險(xiǎn)模型中進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示治療方式、病灶直徑、分化程度、臨床分期、病理類(lèi)型、肌層浸潤(rùn)程度、HE4及CA125對(duì)卵巢癌預(yù)后影響顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。進(jìn)一步篩選單因素Cox回歸有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示病灶直徑、分化程度（G1和G2）、病理類(lèi)型（漿液性和黏液性）、臨床分期、肌層浸潤(rùn)程度、HE4、CA125是影響卵巢癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

綜上所述，本研究顯示CA125和HE4是影響卵巢癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在臨床上具有協(xié)助篩選預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)患者的作用，從而制訂高效的治療方案，提高患者預(yù)后。

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（收稿日期：2018-10-16? 本文編輯：祁海文）