腦卒中高危人群空腹血糖水平對頸動脈斑塊形成的影響及中醫(yī)證型分布特征*

張昕洋，陳志剛，劉雪梅，張志辰，金香蘭，梁 曉，盛 雪，楊秀泉，張志軍，賈鴻雁，吳 浩，李愛輝，張永順，肖建彪，張 騰，齊有勝，陳寶鑫

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100079；3.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091；4.北京王佐鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京 100074；5.北京蒲黃榆社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京100075；6.北京方莊社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京 100079；7.北京花鄉(xiāng)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京 100160；8.北京大紅門社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京 100068；9.北京東鐵營社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京 100079）

腦卒中是嚴(yán)重危害全球人類健康的重大疾病，中國腦卒中每年新發(fā)病例數(shù)超過250萬、致死人數(shù)約160萬，現(xiàn)已成為中國首要的成人致死、致殘病因，且發(fā)病率仍處于上升趨勢[1]。篩查高危人群，針對危險因素有效干預(yù)，對降低腦卒中的發(fā)病率、致殘率和死亡率有重要意義[2]。糖尿?。―M）是被廣泛認(rèn)可的腦卒中、頸動脈粥樣硬化斑塊形成的獨立危險因素[3-4]，空腹血糖受損（IFG）是DM前期狀態(tài)，也是DM發(fā)病的獨立高危因素[5-7]，且IFG比血糖正常人群發(fā)生腦卒中風(fēng)險高20%[8]，增加腦卒中復(fù)發(fā)率[9-10]、死亡率[11]。2003年，美國糖尿病協(xié)會首次提出將IFG診斷標(biāo)準(zhǔn)下限定為空腹血糖（FBG）5.6 mmol/L[12]。頸動脈斑塊已被證明是腦卒中的獨立危險因素，可作為缺血性腦卒中危險預(yù)測的重要指標(biāo)[13]。然而，關(guān)于FBG水平與頸動脈斑塊形成之間關(guān)系，目前未見一致結(jié)論[14-15]。

因此，依托于國家衛(wèi)生健康委員會（原國家衛(wèi)計委）自2011年起開展的“腦卒中高危人群篩查與干預(yù)試點項目”，本研究進(jìn)行大樣本、多中心，城市、鄉(xiāng)鎮(zhèn)居民相結(jié)合的橫斷面觀察性病例對照研究（無附加診斷性或治療性措施），針對腦卒中高危人群，分析FBG水平對頸動脈斑塊形成的影響，并探索頸動脈斑塊患者在不同F(xiàn)BG水平下的中醫(yī)證型、癥狀分布特征，以期為腦卒中早期預(yù)防、診療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組方案 研究對象來源為2012年6月—2015年3月北京王佐鎮(zhèn)、蒲黃榆、方莊、花鄉(xiāng)、大紅門、東鐵營社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心。依照本研究診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩查后，共記錄符合腦卒中高危診斷者5 090例作為研究對象。依照頸動脈斑塊形成診斷標(biāo)準(zhǔn)，分組為無頸動脈斑塊形成2 117例，有頸動脈斑塊形成2 973例。所有研究對象均知情同意。

1.2 倫理審查 本研究已通過北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院倫理委員會審查，編號：臨研審[2015024]。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 腦卒中高危診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)《2011年醫(yī)改重大專項國家腦卒中高危人群篩查及干預(yù)試點項目實施方案》制定：即既往有腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）病史者或具有以下3項或3項以上危險因素者：1）腦卒中家族史。2）高血壓病（血壓≥140/90 mmHg或正在服用降壓藥）。3）血脂異常。4）糖尿病。5）房顫和心臟瓣膜病。6）吸煙史。7）明顯超質(zhì)量或肥胖[體重指數(shù)（BMI）≥26 kg/m2]。8）運動缺乏或輕體力勞動者（鍛煉次數(shù)＜3次/周且＜30 min/次；參與工農(nóng)業(yè)勞動視為有運動）。

1.3.2 中醫(yī)證型診斷 依照《缺血性中風(fēng)證候要素診斷量表》[16]中內(nèi)火、痰濕、血瘀、氣虛、陰虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，計算總分≥10分即可診斷該證型成立。

1.3.3 頸動脈斑塊形成診斷標(biāo)準(zhǔn) 局部隆起突入動脈管腔≥0.5 mm或超過環(huán)繞內(nèi)膜中層厚度值的50%，或內(nèi)膜中層厚度≥1.5 mm，診斷為斑塊形成[17]。

1.3.4 FBG水平分級標(biāo)準(zhǔn) 將研究對象分為3級：正常血糖（NFG）（FBG＜5.6 mmol/L）、IFG（5.6 mmol/L≤FBG＜7.0 mmol/L）和 DM（FBG≥7.0 mmol/L或正在服用降糖藥物）[12，18]。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡40歲以上的北京市常駐人口。2）符合腦卒中高危診斷者。3）能配合研究并簽署知情同意書者。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）精神障礙，無法獨立回答問題者。2）常年臥床，無行動能力者。3）其他由于精神、身體或環(huán)境狀況等原因無法配合完成篩查者或無法簽署知情同意書者。

1.6 信息采集和指標(biāo)觀察

1.6.1 前期準(zhǔn)備 制定統(tǒng)一的腦卒中高危人群篩查防治臨床觀察表及工作手冊，對參與人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，保證研究工作的真實性、可靠性、一致性。

1.6.2 問卷調(diào)查 對研究對象進(jìn)行現(xiàn)場問答、記錄，內(nèi)容包括人口學(xué)資料，臨床資料如既往病史、家族病史、生活習(xí)慣等。

1.6.3 體格檢查 包括身高、體質(zhì)量、BMI、血壓（BP）等的測定。

1.6.4 實驗室檢驗 要求研究對象禁食超過8 h并于次日晨采集其空腹靜脈血以檢驗特定指標(biāo)，如 FBG、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TCHO）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等。

1.6.5 頸動脈超聲檢查 檢查均由北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院功能科專業(yè)醫(yī)師操作。囑患者取仰臥位，頭偏轉(zhuǎn)向檢側(cè)的對側(cè)，操機者持探頭沿著頸動脈走向，自下而上連續(xù)掃查（包括雙側(cè)頸總動脈、頸總動脈分叉處、頸內(nèi)、外動脈起始處）。測量內(nèi)膜中層厚度，觀察動脈內(nèi)部有無局部隆起并記錄隆起的位置、大小和性質(zhì)。一人操機，另一人記錄，操作結(jié)束后兩人核對并錄入檢查結(jié)果。

1.6.6 中醫(yī)癥狀采集 由專業(yè)中醫(yī)師，經(jīng)本研究統(tǒng)一培訓(xùn)后，對所有研究對象進(jìn)行中醫(yī)癥狀采集、記錄。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 使用軟件EpiData 3.1建立數(shù)據(jù)庫，采用雙人雙機獨立錄入法錄入原始數(shù)據(jù)，合庫后對數(shù)據(jù)進(jìn)行核查，保證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。使用軟件SPSS 23.0分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以頻數(shù)、百分比（%）描述，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗或非參數(shù)檢驗；各影響因素與有無頸動脈斑塊之間采用二元Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 研究共納入男1979例，其中1366例（69.02%）頸動脈超聲提示斑塊形成；納入女3111例，其中1 607例（51.66%）頸動脈超聲提示斑塊形成。年齡 40～93 歲，平均（59.99±9.164）歲。平均 FBG（6.44±2.232）mmol/L，NFG：1 867 例，IFG：1 681 例，DM：1 542例。對研究對象人口學(xué)資料、臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計，結(jié)果如表1所示。

比較有無頸動脈斑塊形成的2組人群，以下因素存在差異并具有統(tǒng)計學(xué)意義：性別、年齡、受教育程度，腦卒中、高血壓、冠心病病史，腦卒中家族史，吸煙、飲酒史，運動缺乏或輕體力勞動，膳食習(xí)慣常吃蔬菜、水果，F(xiàn)BG、TG、LDL-C、HDL-C 測量值，以及FBG分級結(jié)果。

2.2 FBG分級對頸動脈斑塊形成的影響 將頸動脈斑塊是否形成設(shè)置為因變量，無斑塊形成賦值0，有斑塊形成賦值1，將FBG分級設(shè)置為協(xié)變量建立Logistic回歸模型。結(jié)果顯示，以NFG為基準(zhǔn)，IFG頸動脈斑塊形成風(fēng)險為NFG的1.577倍，DM頸動脈斑塊形成風(fēng)險為NFG的1.896倍。校正其他危險因素和影響因素（性別、年齡、受教育程度，腦卒中、高血壓、冠心病病史，腦卒中家族史，吸煙、飲酒史，運動缺乏或輕體力勞動，膳食習(xí)慣常吃蔬菜、水果，TG、LDL-C、HDL-C測量值）后，IFG頸動脈斑塊形成風(fēng)險為NFG的1.352倍，DM頸動脈斑塊形成風(fēng)險為NFG的1.552倍，結(jié)果如表2所示。

表1 有無頸動脈斑塊形成者一般資料Tab.1 Comparison of general information between non-carotid plaque formation patients and carotid plaque formation patients of whole study population

表2 FBG分級對頸動脈斑塊形成影響的比較Tab.2 Comparison of the effects on carotid plaque formation between groups with different FBG levels

2.3 中醫(yī)證型、癥狀分布特征 依次觀察研究對象的全體人群、IFG和DM人群、IFG人群、DM人群，在此4種人群內(nèi)分別比較有無頸動脈斑塊形成的中醫(yī)證型和癥狀差異，結(jié)果如表3～8所示。

在全體人群中，痰濕、血瘀、氣虛、陰虛證在有無斑塊的2組間差異顯著：痰濕、血瘀證有斑塊例數(shù)所占百分比（67.5%、56.5%）大于無斑塊例數(shù)所占百分比（61.8%、52.5%）；氣虛、陰虛證有斑塊例數(shù)所占百分比（53.5%、40.9%）小于無斑塊例數(shù)所占百分比（59.0%、43.7%），結(jié)果如表3所示。

表3 全體人群有無頸動脈斑塊形成的中醫(yī)證型比較Tab.3 Comparison of TCM syndrome types between noncarotid plaque formation patients and carotid plaque formation patients of whole study population

在IFG和DM人群中，痰濕、氣虛證在有無斑塊的2組間差異顯著：痰濕證有斑塊例數(shù)所占百分比（68.0%）大于無斑塊例數(shù)所占百分比（63.4%）；氣虛證有斑塊例數(shù)所占百分比（53.0%）小于無斑塊例數(shù)所占百分比（57.9%），結(jié)果如表4所示。

在IFG人群中，痰濕證在有無斑塊的2組間差異顯著：有斑塊例數(shù)所占百分比（68.9%）大于無斑塊例數(shù)所占百分比（64.1%），結(jié)果如表5所示。

在DM人群中，血瘀、內(nèi)火、氣虛證在有無斑塊的2組間差異顯著：血瘀、內(nèi)火證有斑塊例數(shù)所占百分比（59.4%、72.4%）大于無斑塊例數(shù)所占百分比（54.1%、67.3%）；氣虛證有斑塊例數(shù)所占百分比（55.0%）小于無斑塊例數(shù)所占百分比（61.5%），結(jié)果如表6所示。

此外，針對IFG人群，在有無斑塊的2組間比較中醫(yī)癥狀差異，有斑塊例數(shù)所占百分比顯著大于無斑塊例數(shù)所占百分比的是：咳痰或喉中痰鳴，紅舌或絳舌、舌下脈絡(luò)曲張、膩苔、弦脈，結(jié)果如表7所示。針對DM人群，在有無斑塊的2組間比較中醫(yī)癥狀差異，有斑塊例數(shù)所占百分比顯著大于無斑塊例數(shù)所占百分比的是：皮膚粗糙、目赤、咳痰或喉中痰鳴、大便干，紅舌或絳舌、燥苔、滑苔、弦脈，結(jié)果如表8所示。

表4 IFG與DM人群和有無頸動脈斑塊形成的中醫(yī)證型比較Tab.4 Comparison of TCM syndrome types between noncarotid plaque formation patients and carotid plaque formation patients of the sum of IFG and DM groups

表5 IFG人群有無頸動脈斑塊形成的中醫(yī)證型比較Tab.5 Comparison of TCM syndrome types between noncarotid plaque formation patients and carotid plaque formation patients of IFG group

表6 DM人群有無頸動脈斑塊形成的中醫(yī)證型比較Tab.6 Comparison of TCM syndrome types between noncarotid plaque formation patients and carotid plaque formation patients of DM group

3 討論

頸動脈粥樣硬化斑塊脫落后能栓塞顱內(nèi)動脈，導(dǎo)致相應(yīng)供血區(qū)低灌注，發(fā)生軟化壞死等[19]，其形成受多種危險因素的影響。本研究結(jié)果顯示，性別、年齡、受教育程度，腦卒中、高血壓、冠心病病史，腦卒中家族史，吸煙、飲酒史，運動缺乏或輕體力勞動，膳食習(xí)慣常吃蔬菜、水果，F(xiàn)BG、TG、LDL-C、HDL-C測量值和FBG水平分級在有無斑塊形成人群中存在顯著差異。其中，F(xiàn)BG測量值在有斑塊人群顯著大于在無斑塊人群，這與國內(nèi)外大多數(shù)研究結(jié)果保持一致。

表7 IFG人群有無頸動脈斑塊形成的中醫(yī)癥狀比較Tab.7 Comparison of TCM symptoms between noncarotid plaque formation patients and carotid plaque formation patients of IFG group

表8 DM人群有無頸動脈斑塊形成的中醫(yī)癥狀比較Tab.8 Comparison of TCM symptoms between noncarotid plaque formation patients and carotid plaque formation patients of DM group

在此基礎(chǔ)上，校正傳統(tǒng)的危險因素和影響因素的干擾后，IFG、DM再次進(jìn)入Logistic回歸方程，斑塊形成的風(fēng)險仍分別為NFG的1.352倍和1.552倍，提示在本研究人群中，IFG和DM可能都是頸動脈斑塊形成的獨立危險因素。與筆者的結(jié)論類似，Pollex等[20]跟蹤研究基線情況無明顯差異的IFG/DM人群和NFG人群7 a，發(fā)現(xiàn)IFG/DM人群頸動脈斑塊總體積顯著大于NFG人群；Tropeano等[21]發(fā)現(xiàn)NFG、IFG、DM人群頸動脈內(nèi)膜厚度依次升高，F(xiàn)BG水平升高是內(nèi)膜增厚的主要、獨立危險因素，尤其在IFG人群，F(xiàn)BG 每升 1 mmol/L，內(nèi)膜增厚 165 μm；Sung等[22]隨訪652901名男性8.8 a，依據(jù)研究起點FBG水平由低至高將IFG/DM人群進(jìn)一步分為5個亞組，校正其他危險因素后，5個亞組發(fā)生腦卒中的風(fēng)險分別為 NFG 的 1.07、1.07、1.28、1.17、1.94 倍，此隨FBG升高線性增長風(fēng)險的趨勢有力說明了及時監(jiān)測、控制IFG/DM人群FBG的必要性。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)[15，23-24]，F(xiàn)BG升高人群并無更高的頸動脈粥樣硬化和斑塊形成風(fēng)險，這可能與不同的人種、人群來源、性別差異、檢測方法等因素有關(guān)。

IFG與肝胰島素抵抗密切相關(guān)，它可引發(fā)多種病理反應(yīng)，進(jìn)而加速動脈粥樣硬化進(jìn)程。首先，胰島素抵抗可直接表現(xiàn)為負(fù)調(diào)控磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）通路的激活，進(jìn)而抑制內(nèi)皮一氧化氮合成酶（eNOS）和血管舒張劑一氧化氮（NO）的生成，導(dǎo)致血管內(nèi)皮舒張障礙，為動脈粥樣硬化提供基礎(chǔ)[25-26]。此外，血糖高水平能引起氧化應(yīng)激反應(yīng)、提高晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）含量、激活山梨醇旁路異常代謝、刺激白細(xì)胞介素-6（IL-6）、E選擇素（E-selectin）等多種大量的炎性因子生成等，進(jìn)而破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，加劇動脈粥樣硬化損害，促進(jìn)斑塊形成[27-30]。

盡管頸動脈粥樣硬化或斑塊的病名并未出現(xiàn)在中醫(yī)古籍之中，但從起病部位和發(fā)病癥狀上來看，由最早出現(xiàn)于《素問·痹論》的“脈痹”演化而成的“頸部脈痹”概念，可視為本病的合理詮釋。觀察全體研究對象，對比有斑塊者與無斑塊者，發(fā)現(xiàn)痰濕、血瘀、氣虛、陰虛證的例數(shù)有顯著差異。其中，痰濕、血瘀證有斑塊者例數(shù)占全部有斑塊者的比例，較此2個證型無斑塊者例數(shù)占全部無斑塊者的比例更大，提示在全體人群，痰濕、血瘀證較其他證型可能與頸動脈斑塊形成具有更強的相關(guān)性。沿此思路分析數(shù)據(jù)：對于本研究非NFG人群（IFG與DM人群之和）和IFG人群，仍提示痰濕證可能與斑塊形成具有更強的相關(guān)性，血瘀證則無此特征。IFG人群中咳痰或喉中痰鳴，紅舌或絳舌、舌下脈絡(luò)曲張、膩苔、弦脈癥狀可能與斑塊形成具有更強的相關(guān)性。對于DM人群，血瘀證、內(nèi)火證，皮膚粗糙、目赤、咳痰或喉中痰鳴、大便干，紅舌或絳舌、燥苔、滑苔、弦脈癥狀可能與斑塊形成具有更強的相關(guān)性。

究其成因，《景岳全書》有云：“血者水谷之精也，源源而來，而實生化于脾。”脾失運化，水谷精微異常結(jié)聚，生膏脂而釀成痰濁。痰阻，則氣滯，推動乏術(shù)，脈中血停，易育有形實邪，實為“頸部脈痹”的主要病因和病理產(chǎn)物。陰邪痰濕其性粘滯，血停日久凝而化瘀，痰瘀相交，若逢“消渴”素體之陰虛燥熱，諸邪搏結(jié)，擇頸脈虛損處伐傷脈道，變生斑塊[31]。或諸邪久積郁而化火，燥熱上炎之勢益甚，則呈內(nèi)火一證，且臟腑功能更毀，津液輸布更傷，則見血糖再升，終成惡性循環(huán)，可傳變?yōu)樗愔丶瞇32]。值得注意的是，在DM人群中，氣虛證有斑塊者比例較無斑塊者比例顯著更小，這提示中醫(yī)“頸部脈痹”本虛標(biāo)實、虛實夾雜的病性，在有形斑塊已成、“消渴”之勢已盛的截點，可能更趨“實”而棄“虛”：即痰濕、血瘀、內(nèi)火等諸實邪仍傾向于進(jìn)一步郁而亢盛，而非遷延虛損之勢。這種狀態(tài)對于腦卒中高危人群而言，應(yīng)該引起警惕、及時干預(yù)。

隨著腦卒中預(yù)防工作更廣泛、更深入的開展，越來越多亟待解決的問題走入視野：何種因素更能促進(jìn)從高危狀態(tài)到發(fā)病狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，如何及時發(fā)現(xiàn)、干預(yù)此類因素，如何更有效地在院外條件下將此類因素控制在安全范圍內(nèi)等。以辨證論治思維為核心的中醫(yī)臨床診療體系，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)日新月異的檢測手段、研究方法交融互補，可能為上述問題提供一種更好的解答。上工治未病，回顧中醫(yī)學(xué)對中風(fēng)病未病狀態(tài)的記載，以其樸實的循證特色對發(fā)病先兆癥狀進(jìn)行了豐富的闡釋：早在《素問·調(diào)經(jīng)論篇第六十二》中即有“形有余則腹脹，涇溲不利，不足則四肢不用。血氣未并，五臟安定，肌肉蠕動，命曰微風(fēng)”的描述；在此基礎(chǔ)上，劉完素在《素問病機氣宜保命集·中風(fēng)論第十》中明確了中風(fēng)先兆的概念，即“故中風(fēng)者，俱有先兆之證。凡人如覺大拇指及次指麻木不仁，或手足不用，或肌肉蠕動者，三年內(nèi)必有大風(fēng)之至”，并提出了以“八風(fēng)散、愈風(fēng)湯、天麻丸”為主的治療策略；王清任則在《醫(yī)林改錯》中總結(jié)既往醫(yī)家論述，結(jié)合自身臨床所得，集中介紹了“元氣既虧之后”和“未得半身不遂以前”的三十余種一過性中風(fēng)先兆癥狀，如“有耳內(nèi)無故一陣蟬鳴者”等，有力擴充了這一階段的辨識依據(jù)；王永炎院士等提出，應(yīng)重視中風(fēng)病的預(yù)防工作，致力于中風(fēng)先兆流行病學(xué)調(diào)查；并指出中風(fēng)先兆的病因病機多為臟腑氣血虛損，而致內(nèi)生痰、火、風(fēng)、瘀等實邪，肯定了其因虛致實、因?qū)嵵绿摰挠闪孔兊劫|(zhì)變的病理轉(zhuǎn)化過程[33]。本研究從頸動脈粥樣硬化斑塊這一經(jīng)典的腦卒中危險因素入手，研究結(jié)果提示IFG和DM可能都是頸動脈斑塊形成的獨立危險因素；在此基礎(chǔ)上探尋頸動脈斑塊患者在不同F(xiàn)BG水平下的中醫(yī)證型、癥狀分布特征，初步得到結(jié)論：較其他證型，IFG人群中痰濕證，DM人群中血瘀證、內(nèi)火證，可能與頸動脈斑塊形成具有更強的相關(guān)性。然而，受制于納入指標(biāo)有限，本研究未針對頸動脈斑塊的部位、大小、性質(zhì)等數(shù)據(jù)進(jìn)行更為詳盡的分析，亦未充分考量具體使用降糖藥物情況等影響因素，更缺乏對照及隨訪；此外，雖多項國內(nèi)外研究均已證明實施頸動脈超聲檢查的篩查有利于更早發(fā)現(xiàn)、干預(yù)斑塊形成，進(jìn)而降低腦血管不良事件發(fā)生率，但對于顱內(nèi)段斑塊的檢查，仍需超聲、影像學(xué)技術(shù)配合。這些問題，可在未來的研究中進(jìn)一步探討，以期為辨識和防治腦卒中高危人群提供更多支持。