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    數(shù)據(jù)挖掘法探討周珉教授治療原發(fā)性肝癌用藥規(guī)律及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)*

    2019-04-29 06:51:06楊月艷霍介格汪永勝方南元陳沁磊
    天津中醫(yī)藥 2019年4期
    關(guān)鍵詞:方劑健脾原發(fā)性

    袁 征 ,楊月艷 ,何 晶 ,霍介格 ,葉 放 ,汪永勝 ,方南元 ,陳沁磊 ,方 晶 ,周 珉

    (1.江蘇省中醫(yī)院,南京 210029;2.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,南京 210028;3.南京中醫(yī)藥大學(xué),南京 210023)

    原發(fā)性肝癌是目前中國(guó)第4位的常見惡性腫瘤及第3位的腫瘤致死病因,嚴(yán)重威脅人們的生命和健康[1]。原發(fā)性肝癌預(yù)后不良,5年生存期僅為12%[2]。超過60%的新診斷肝癌病例處于晚期[3],其治療選擇限于使用經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)或化療藥物的姑息治療。中醫(yī)藥治療該病能夠改善癥狀,提高機(jī)體抵抗力,減輕放化療不良反應(yīng),提高生活質(zhì)量[1]。周珉教授為江蘇省名中醫(yī),治療原發(fā)性肝癌經(jīng)驗(yàn)豐富,本文通過收集整理周珉治療該病方劑,進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘統(tǒng)計(jì)分析,總結(jié)探討其對(duì)該病病機(jī)的認(rèn)識(shí)及用藥規(guī)律,為臨床治療該病提供參考。

    1 研究對(duì)象與方法

    1.1 數(shù)據(jù)來源 篩選2016年2月—2018年5月筆者跟隨周珉教授門診期間,治療原發(fā)性肝癌(包括肝細(xì)胞癌及膽管細(xì)胞癌)患者的中藥方劑,剔除同一患者的相同方劑。

    1.2 方劑錄入 使用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.50)”(該系統(tǒng)為中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所擁有版權(quán)),將方劑規(guī)范錄入該系統(tǒng)“病例采集”模塊中。

    1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理 參考《中藥大辭典》(上海科學(xué)技術(shù)出版社,2006年)、《中華人民共和國(guó)藥典》(中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010年)對(duì)中藥名進(jìn)行規(guī)范。如蛇舌草規(guī)范為白花蛇舌草、焦神曲規(guī)范為神曲、云茯苓規(guī)范為茯苓等。

    1.4 數(shù)據(jù)分析 數(shù)據(jù)規(guī)范錄入“病例采集”模塊后,運(yùn)用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.50)”的“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”相關(guān)功能進(jìn)行分析。結(jié)合頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律結(jié)果,進(jìn)行藥物使用頻率、配伍規(guī)律相關(guān)分析。統(tǒng)計(jì)出高頻藥物,結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)分析原發(fā)性肝癌用藥規(guī)律;經(jīng)多次調(diào)試,將支持度個(gè)數(shù)設(shè)置為80,置信度設(shè)置為0.9,結(jié)合中藥組合頻次進(jìn)行排序及規(guī)律分析;最后分別設(shè)定適宜的相關(guān)系數(shù)(5)和懲罰系數(shù)(2),運(yùn)用聚類分析法提取組合、發(fā)現(xiàn)新方。

    2 結(jié)果及相關(guān)分析

    2.1 用藥頻次分析 共錄入176首方劑,涉及中藥235味,單味藥物應(yīng)用頻數(shù)最高152次,最低1次。應(yīng)用頻次大于60次的中藥有19味,見表1。

    2.2 組方用藥模式及規(guī)律分析 根據(jù)篩選方劑的數(shù)目及中藥頻次分析結(jié)果,結(jié)合經(jīng)驗(yàn)將支持度個(gè)數(shù)設(shè)置為80,從系統(tǒng)中提取22個(gè)常用藥物組合,共涉及7味中藥,見表2。

    由表2可見,治療原發(fā)性肝癌用藥模式中,出現(xiàn)最多的藥物組合有陳皮、茯苓,炙甘草、茯苓,焦白術(shù)、茯苓及法半夏、茯苓等,結(jié)合表1單味藥物頻次及該表藥物組合頻次分析,使用頻次較高的藥物組合以健脾益氣、祛濕化痰為主,對(duì)應(yīng)方劑以四君子湯、二陳湯、六君子湯為主。原發(fā)性肝癌的病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí),方劑中應(yīng)用黨參、焦白術(shù)、炙甘草以健脾益氣,可見“本虛”以脾虛最常見,應(yīng)用茯苓、薏苡仁、陳皮、法半夏以祛濕化痰,提示痰濕為“邪實(shí)”的主要組成部分。同時(shí),在治療上注重健脾益氣有利于痰濕的去除,祛濕化痰有助于脾胃功能的恢復(fù),兩者相輔相成。由表1用藥頻次可見,方劑中常用清熱解毒藥物如白花蛇舌草、半枝蓮、腫節(jié)風(fēng)、澤漆、赤芍等,養(yǎng)陰藥物如南沙參、北沙參、麥門冬、炙鱉甲等,提示熱毒及熱邪傷陰病機(jī)的存在。治療上體現(xiàn)了緊扣辨證、標(biāo)本兼顧的理念。

    表1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果Tab.1 Analysis result of frequency of drug in prescription

    表2 方劑中頻次較高的藥物組合Tab.2 Higher frequency drug combination in prescription

    選擇支持度個(gè)數(shù)≥80,置信度≥0.9,對(duì)方劑進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析,見表3,得出34條關(guān)聯(lián)規(guī)則,并進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)展示,見圖1。

    2.3 基于熵方法的新方分析 根據(jù)錄入方劑數(shù)目及不同參數(shù)所得數(shù)據(jù)的預(yù)讀,設(shè)置相關(guān)系數(shù)為5,懲罰系數(shù)為2,對(duì)方劑進(jìn)行熵聚類分析。得出具有潛在規(guī)律的新方聚類組合共4組,聚合成4個(gè)新方,篩選出其中2個(gè)方劑,見表4。

    表3 方劑中藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則Tab.3 Drug association rules in prescription

    圖1 藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖Fig.1 Drug association network

    表4 基于熵聚類的新方列表Tab.4 New prescription based on entropy cluster analysis

    對(duì)上述2個(gè)新方進(jìn)行分析,薏苡仁、炙甘草、山藥、麥門冬、炙鱉甲、天門冬、北沙參藥物組合偏于益氣養(yǎng)陰散結(jié),適宜治療陰傷較著,但胃氣尚未衰敗、胃納尚可的原發(fā)性肝癌患者,柴胡、姜黃、香附、薏苡仁、仙鶴草、澤漆、腫節(jié)風(fēng)藥物組合則偏于疏肝理氣、清熱解毒散結(jié),適宜于肝郁較著、熱毒郁結(jié)的患者。

    3 討論

    本文通過數(shù)據(jù)挖掘?qū)χ茜虢淌谥委熢l(fā)性肝癌的方劑進(jìn)行用藥規(guī)律分析,一定程度上契合了周珉教授對(duì)于該病病機(jī)演變規(guī)律及治療原則的認(rèn)識(shí),同時(shí)體現(xiàn)了其治療該病標(biāo)本兼顧、用藥輕靈、養(yǎng)肝護(hù)肝的特色。

    3.1 清熱化濕,健脾養(yǎng)陰貫穿始末 根據(jù)本文數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),用藥頻次及藥物組合出現(xiàn)頻次較高的藥物多數(shù)歸為清熱解毒、祛濕化痰、健脾益氣養(yǎng)陰等范疇,周珉教授常強(qiáng)調(diào)“有是證,但用是藥”,上述數(shù)據(jù)結(jié)果反映了其對(duì)于該病“濕熱痰毒、氣陰兩傷”的病機(jī)認(rèn)識(shí)。周教授認(rèn)為,濕熱為該病核心病理因素,多數(shù)原發(fā)性肝癌由病毒性肝炎發(fā)展而來,經(jīng)歷了典型的肝炎-肝硬化-肝癌三部曲,病毒性肝炎發(fā)病病因即為感染濕熱疫毒之邪氣,邪蘊(yùn)肝臟,導(dǎo)致氣血瘀滯,繼而發(fā)展為腫瘤;另外,部分患者平素飲食不節(jié),嗜食肥甘厚味及酒水,或過度勞倦,脾運(yùn)失健,釀生痰濕,郁而化熱,濕熱釀毒從而化生腫瘤。濕邪傷脾,肝病及脾,脾失健運(yùn),同時(shí)熱毒耗傷氣陰,上述病理演變導(dǎo)致“濕熱痰毒、氣陰兩傷”的復(fù)合病機(jī),因此,清熱化濕、健脾養(yǎng)陰治療應(yīng)貫穿疾病始末。

    周珉教授在治療腫瘤時(shí)尤其注重中焦脾胃功能的固護(hù),因脾為后天之本,一方面,營(yíng)衛(wèi)之氣的生成有賴于脾胃受納腐熟運(yùn)化等生理功能,正如“有胃氣則生,無胃氣則死”,若脾胃虛弱,胃納減少,體內(nèi)水谷精微生成不足,則營(yíng)衛(wèi)之氣生成匱乏,無法保持機(jī)體正常營(yíng)養(yǎng),難以維持機(jī)體正常生理功能;同時(shí)脾又是氣機(jī)升降的樞紐,若脾轉(zhuǎn)輸功能失司,亦可致全身臟腑氣機(jī)失于調(diào)暢,不利于癌毒等病理因素的清除;最后,由于濕熱痰邪為該病核心病理因素,脾運(yùn)正常則可祛痰除濕,杜絕“生痰之源”,有利于病情恢復(fù)。因此周珉教授常以四君子湯合二陳湯作為基礎(chǔ)方來健脾益氣化痰,用以維持中焦脾胃的正常生理功能。

    3.2 標(biāo)本兼顧,病證結(jié)合 原發(fā)性肝癌病理性質(zhì)屬本虛標(biāo)實(shí),“本虛”主要以氣陰兩傷為主,病位主要在肝脾,治療上要求調(diào)養(yǎng)肝脾,益氣養(yǎng)陰,而“標(biāo)實(shí)”主要集中在濕熱、痰、毒、氣滯、血瘀等方面,治療上應(yīng)清熱化濕、祛痰攻毒、行氣化瘀等。而臨床上患者表現(xiàn)各異,多證雜合,虛實(shí)兼夾,周教授認(rèn)為應(yīng)評(píng)估正邪虧盛的趨勢(shì),標(biāo)本兼顧,權(quán)衡治之,辨證治療的同時(shí)結(jié)合辨病治療,深入對(duì)疾病的認(rèn)知以提高療效。參考巴塞羅那(BCLC)分期標(biāo)準(zhǔn)[4],依據(jù)機(jī)體一般狀況、肝功能代償情況、肝臟腫瘤大小個(gè)數(shù)、大血管侵犯情況及有無肝外轉(zhuǎn)移,將原發(fā)性肝癌西醫(yī)治療分為早期外科手術(shù)切除、局部消融,中晚期TACE、靶向治療及終末期對(duì)癥支持治療。周教授認(rèn)為,部分中晚期患者腫瘤較大,但一般情況較好,脾胃功能及肝功能良好,此時(shí)邪氣較盛,但正氣虧損尚不明顯,可著重攻邪,加強(qiáng)抗腫瘤治療,常用半枝蓮、白花蛇舌草、仙鶴草、澤漆、腫節(jié)風(fēng)、薏苡仁、酢漿草、山慈菇、貓爪草、白僵蠶、鱉甲、制天南星、蜈蚣、全蝎、莪術(shù)、丹參等,主以清熱化濕、祛痰散結(jié)、行氣化瘀等治法,輔以健脾護(hù)胃、養(yǎng)陰柔肝治療。部分患者是在肝癌手術(shù)切除后就診,腫瘤已經(jīng)切除,毒邪趨勢(shì)已弱,而術(shù)后患者正氣虧虛較著,主要表現(xiàn)為氣血虧虛、氣陰耗傷或脾胃虛弱等,此時(shí)宜扶助正氣治療,待正氣恢復(fù)后適當(dāng)輔以清熱化濕、解毒散結(jié)等藥物預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)?;蚧颊哂赥ACE治療后就診,或正在口服靶向藥治療,或已處于疾病終末期,此時(shí)正氣虧損嚴(yán)重,加之藥毒損傷,多數(shù)患者一般情況差,伴有乏力、納差、嘔吐癥狀及肝功能失代償并發(fā)癥如腹水、黃疸、出血等表現(xiàn),治療上應(yīng)暫緩或酌予攻邪,宜加強(qiáng)益氣養(yǎng)陰、健脾益胃、疏肝柔肝等治法,恢復(fù)脾胃功能,治療并發(fā)癥,恢復(fù)正氣,以圖緩治,盡量改善患者生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生存期。

    3.3 肝體嬌柔,藥宜輕靈 周珉教授基于多年臨證經(jīng)驗(yàn)及對(duì)于肝臟生理病理的認(rèn)識(shí),提出“肝既為剛臟,又為嬌柔之臟”的觀點(diǎn),用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐,從該文數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)規(guī)律亦可窺見其理論特色。肝為剛臟,喜條達(dá)、惡抑郁,肝病時(shí)往往表現(xiàn)為“肝用太過”,原發(fā)性肝癌為邪毒蘊(yùn)積于肝臟,導(dǎo)致肝氣郁滯,故出現(xiàn)脅痛不適、性情急躁等癥狀,治療上喜用柴胡、郁金、姜黃、香附等疏肝理氣;肝為柔臟,肝體柔軟,肝臟具有陰柔、柔和之性,濕熱邪毒耗傷肝陰,致肝失柔和,所以治療肝病“非柔潤(rùn)不能調(diào)和”,在疏肝理氣或化痰散結(jié)治療時(shí),一方面用藥避免過度溫燥,另一方面,配合柔肝養(yǎng)陰藥物,如南沙參、北沙參、麥門冬、天門冬、白芍、炙鱉甲等,使肝體得柔,肝氣自疏;同時(shí),肝又為嬌臟,肝臟質(zhì)地嬌嫩脆弱,易被邪侵,包括各種外邪及內(nèi)邪均易傷肝,周教授認(rèn)為肝病用藥宜輕不宜重,宜少不宜多,宜和不宜伐,宜柔不宜剛。而肝癌為復(fù)合病邪致病,且多由慢性肝炎及肝硬化發(fā)展而來,肝臟受損嚴(yán)重,此時(shí)治療用藥應(yīng)輕靈平和,宜用溫和、和緩之藥,針對(duì)腫瘤進(jìn)行攻伐治療時(shí),化痰散結(jié)、行氣化瘀治療不宜過用久用峻猛剛燥之品,清熱解毒不可過度苦寒,攻邪應(yīng)不忘保肝護(hù)肝,剛?cè)嵯酀?jì)。

    4 結(jié)論

    數(shù)據(jù)挖掘?qū)τ趥鞒忻现嗅t(yī)經(jīng)驗(yàn)、總結(jié)名老中醫(yī)思想及治療疾病規(guī)律具有一定的應(yīng)用價(jià)值。本文通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)探討周珉教授治療原發(fā)性肝癌用藥規(guī)律并結(jié)合其臨床經(jīng)驗(yàn),總結(jié)原發(fā)性肝癌以“濕熱痰毒、氣陰兩傷”為基礎(chǔ)病機(jī),“清熱化濕、健脾養(yǎng)陰”治則貫穿治療始末。同時(shí),根據(jù)疾病不同發(fā)展階段及治療措施,做到標(biāo)本兼顧、病證結(jié)合,用藥輕靈,注重柔肝護(hù)肝,以達(dá)到改善患者生活質(zhì)量、延緩疾病進(jìn)展的目的。

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