舒更葡糖鈉在甲狀腺癌根治術(shù)神經(jīng)監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用

劉 溪，孫志榮，楊舒雯，顧悅超，繆長(zhǎng)虹，王 宇

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

甲狀腺癌是最常見(jiàn)的甲狀腺惡性腫瘤，約占全身惡性腫瘤的1%。手術(shù)是甲狀腺癌目前最主要的治療手段。喉返神經(jīng)損傷是甲狀腺、甲狀旁腺及頸部手術(shù)常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其發(fā)生率國(guó)內(nèi)外報(bào)道差別很大，一般為3%～10%［1-2］，在甲狀腺癌手術(shù)中更易于發(fā)生。一側(cè)喉返神經(jīng)損傷多表現(xiàn)為聲音嘶啞，兩側(cè)損傷表現(xiàn)為失音、呼吸困難，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)窒息。術(shù)中喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)有助于外科醫(yī)師結(jié)合傳統(tǒng)肉眼識(shí)別方式，在術(shù)中更好地保護(hù)喉返神經(jīng)，從而降低喉返神經(jīng)損傷幾率。喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)受制于多種因素，其中肌松藥可顯著影響喉返神經(jīng)電信號(hào)的監(jiān)測(cè)［3］。因此在甲狀腺癌手術(shù)中，《甲狀腺及甲狀旁腺手術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)指南（中國(guó)版）》［4-5］推薦肌松藥羅庫(kù)溴銨誘導(dǎo)劑量為0.3 mg/kg，低于手術(shù)麻醉常規(guī)誘導(dǎo)的肌松劑量0.6 mg/kg，此方式可能增加麻醉誘導(dǎo)、手術(shù)操作的難度，同時(shí)仍無(wú)法完全避免對(duì)喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)信號(hào)的影響。

舒更葡糖鈉是羅庫(kù)溴銨的特異性拮抗劑，可有效快速地拮抗羅庫(kù)溴銨的肌松作用，因此我們推斷，舒更葡糖鈉可以避免或減少羅庫(kù)溴銨肌松作用對(duì)于甲狀腺癌根治術(shù)喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)的影響，故設(shè)計(jì)本研究探索舒更葡糖鈉在甲狀腺癌根治術(shù)喉返神經(jīng)監(jiān)測(cè)中的臨床應(yīng)用，以制定更合適的麻醉方案。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，為前瞻性的隨機(jī)對(duì)照單盲試驗(yàn)，選擇2018年4—7月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的甲狀腺腫瘤患者75例，年齡18～80歲；體質(zhì)量指數(shù)為19.5～30.0 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前明確患側(cè)喉返神經(jīng)已有損傷的患者；嚴(yán)重心肺疾??；美國(guó)麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)≥3級(jí)；對(duì)舒更葡糖鈉、羅庫(kù)溴銨過(guò)敏者；妊娠期或哺乳期婦女；患者拒絕。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表，將擬行甲狀腺癌根治術(shù)患者分為兩組，A組：誘導(dǎo)時(shí)羅庫(kù)溴銨0.6 mg/kg，術(shù)中舒更葡糖鈉2.0 mg/kg拮抗，B組：誘導(dǎo)時(shí)羅庫(kù)溴銨0.3 mg/kg，術(shù)中加0.9%NaCl溶液拮抗。

1.2 麻醉誘導(dǎo)

患者入室后開(kāi)放外周靜脈，進(jìn)行無(wú)創(chuàng)血壓、心電圖、氧飽和度、麻醉深度和肌松監(jiān)測(cè)［4個(gè)成串刺激（train of four，TOF）］；麻醉誘導(dǎo)給藥：咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg，得普利麻靶控輸注血漿濃度2.5～4.0 μg/mL，舒芬太尼0.2～0.4 μg/kg，羅庫(kù)溴銨A組0.6 mg/kg，B組0.3 mg/kg。選用VDO視頻喉鏡輔助經(jīng)口氣管插管。插管后，確保神經(jīng)監(jiān)護(hù)管位置正確，連接無(wú)誤，處于備用狀態(tài)，同時(shí)連接麻醉機(jī)行機(jī)械控制通氣［潮氣量=體質(zhì)量×（8～l0）mL/kg，呼吸頻率10 次/min，呼吸比1∶2］。麻醉維持采用瑞芬太尼和得普利麻靶控調(diào)節(jié)輸注，麻醉深度維持在45～64。舒更葡糖鈉200 mg稀釋至20 mL，對(duì)照組為20 mL 0.9%NaCl溶液，暴露喉返神經(jīng)后記錄基礎(chǔ)值， A組靜脈給予舒更葡糖鈉2.0 mg/kg，B組靜脈給予0.9%NaCl溶液2 mL/kg，分別記錄給藥后1、2、3、5 min和甲狀腺標(biāo)本切除后的神經(jīng)監(jiān)測(cè)值。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察記錄2組插管時(shí)間，術(shù)中體動(dòng)次數(shù)，術(shù)后并發(fā)癥，喉返神經(jīng)和迷走神經(jīng)基礎(chǔ)、拮抗后1、2、3、5 min和甲狀腺病灶切除后的神經(jīng)監(jiān)測(cè)值，以及給予肌松藥至記錄神經(jīng)監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)值的時(shí)間（T）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用樣本量計(jì)算公式n=2（Zα+Zβ）2σ2/d2，取α=0.05，β=0.01，查表得Zα=1.96，Zβ=1.28，預(yù)實(shí)驗(yàn)得σ=70，d=75，計(jì)算得n≈18，結(jié)合實(shí)際情況，擬錄用80例患者，剔除各種原因?qū)е碌某鼋M，最終75例患者入組。采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料正態(tài)分布的以x±s表示，組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)）和平均數(shù)（95% CI）表示，兩組內(nèi)神經(jīng)監(jiān)護(hù)值采用單因素重復(fù)測(cè)量方差分析，兩組間T采用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

本研究A組入組39例患者，B組36例，兩組人口學(xué)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

A組插管時(shí)間［（113±66）min］顯著短于B組［（193±73）min］（P=0.00）。觀察術(shù)后24 h內(nèi)并發(fā)癥發(fā)現(xiàn)，A組中1例患者術(shù)后咽喉疼痛，B組有2例，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。B組有5例患者術(shù)中有1次體動(dòng)，通過(guò)靜脈推注丙泊酚1 mg/kg緩解，顯著高于A組（39例患者均無(wú)術(shù)中體動(dòng)）（P=0.022）。

表 1 2組間的人口學(xué)特征Tab. 1 The demography of the two groups

表 2 兩組術(shù)后并發(fā)癥Tab. 2 Postoperative complications in the two groups（n）

兩組從給予肌松藥到記錄神經(jīng)電信號(hào)基礎(chǔ)值的時(shí)間間隔差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B組迷走神經(jīng)及喉返神經(jīng)信號(hào)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組與基礎(chǔ)信號(hào)值相比，使用舒更葡糖鈉拮抗后1、2、3、5 min以及甲狀腺腫塊切除后的神經(jīng)信號(hào)值均有顯著變化（表3，圖1）。A組使用舒更葡糖鈉拮抗后1 min TOF即恢復(fù)至4（4，4），T4/T1（TOF ratio，TOFr）也從0（0，4）%恢復(fù)至66（19，85）%，表明從該時(shí)間點(diǎn)起肌松已逐漸恢復(fù)，不再影響神經(jīng)電信號(hào)的監(jiān)測(cè)；B組則在測(cè)量基礎(chǔ)值時(shí)TOF即為4（4，4）（圖2）。

表 3 A組給予舒更葡糖鈉拮抗后神經(jīng)信號(hào)值的變化Tab. 3 Changes of nerve monitoring values before and after sugammadex injection

圖 1 A組（A）和B（B）組神經(jīng)信號(hào)值Fig. 1 Changes of nerve monitoring values in the group A (A) and group B (B)

圖 2 A組和B組肌松監(jiān)測(cè)值Fig. 2 Trends of TOF (A) and TOFr (B) in the group A and group B

3 討 論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)的甲狀腺癌發(fā)病率男性為（0.8～0.9）/10萬(wàn)，女性為（2.0～2.2）/10萬(wàn)。手術(shù)治療是除未分化癌以外各種類(lèi)型甲狀腺癌的基本治療方法。喉返神經(jīng)損傷是甲狀腺手術(shù)重要的臨床并發(fā)癥之一［6］，患者主要表現(xiàn)為單側(cè)喉返神經(jīng)損傷引起的聲音嘶啞及雙側(cè)喉返神經(jīng)損傷引起的呼吸不暢甚至窒息。特別是永久性神經(jīng)損傷通常很難恢復(fù)。引起其損傷的原因較多。一般認(rèn)為對(duì)喉返神經(jīng)分支變異及其與甲狀腺下動(dòng)脈的關(guān)系認(rèn)識(shí)不足是造成喉返神經(jīng)主干或分支損傷的主要原因［7］。因此，如何有效地避免和（或）確認(rèn)手術(shù)中喉返神經(jīng)損傷是甲狀腺腫瘤手術(shù)成功的關(guān)鍵因素之一。既往依靠肉眼與經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行喉返神經(jīng)識(shí)別與監(jiān)測(cè)，但存在可靠性及功能評(píng)估等不足。近期出現(xiàn)的術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(cè)（intraoperative neural monitoring，IONM）可結(jié)合傳統(tǒng)識(shí)別方式對(duì)喉返神經(jīng)進(jìn)行實(shí)時(shí)功能監(jiān)護(hù)［7］，可發(fā)現(xiàn)及定位喉返神經(jīng)損傷部位，對(duì)減少醫(yī)源性損傷，提高保護(hù)受侵犯的喉返神經(jīng)的成功率，降低短期喉返神經(jīng)損傷具有重要價(jià)值［8-9］。IONM的原理依賴(lài)于神經(jīng)肌肉電興奮性，肌松藥是其測(cè)定過(guò)程中的重要干擾因素［10-11］，可能造成對(duì)神經(jīng)受損的誤報(bào)［12］。所以現(xiàn)在普遍采用的是1倍ED95的羅庫(kù)溴銨用于IONM手術(shù)麻醉誘導(dǎo)。但是臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，由于患者個(gè)體差異等原因，仍然存在肌松藥未代謝完全而影響IONM的現(xiàn)象。同時(shí)，如術(shù)中肌松不足，肌肉張力高、電能量手術(shù)器械也更容易造成肌肉抽搐，均可能增加甲狀腺手術(shù)尤其是頸淋巴結(jié)清掃術(shù)中麻醉及外科操作的困難［11］。所以本研究旨在尋求更好的麻醉方案以配合IONM的應(yīng)用。

通過(guò)比較發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)采用0.6 mg/kg羅庫(kù)溴銨比0.3 mg/kg羅庫(kù)溴銨插管時(shí)間更短更平穩(wěn)，根據(jù)肌松藥的藥理學(xué)特性，這也是顯而易見(jiàn)的結(jié)果-使用2倍ED95劑量的肌松藥其藥物起效時(shí)間要顯著短于單倍ED95。而且，術(shù)中體動(dòng)次數(shù)顯著減少，電能量器械使用導(dǎo)致的肌肉抽搐減少或消失，使手術(shù)更平穩(wěn)，外科醫(yī)師滿意度更高，手術(shù)更加安全。同時(shí)我們也發(fā)現(xiàn)，0.6 mg/ kg羅庫(kù)溴銨在首次探查喉返神經(jīng)和迷走神經(jīng)時(shí)可能因?yàn)槠渫耆虿糠肿钄嗌窠?jīng)肌接頭而產(chǎn)生的肌松作用導(dǎo)致神經(jīng)信號(hào)值無(wú)法測(cè)出（2例）或過(guò)低（1例信號(hào)值低于100 mV）。這是由于IONM的應(yīng)用要求保持聲帶持續(xù)運(yùn)動(dòng)，維持TOF為4［13］，而誘導(dǎo)采用2倍ED95劑量的羅庫(kù)溴銨在術(shù)中測(cè)量神經(jīng)基礎(chǔ)值時(shí)TOF值往往為2，無(wú)法達(dá)到IONM應(yīng)用的要求。

舒更葡糖鈉注射液屬于非去極化甾醇類(lèi)肌松藥特異性結(jié)合劑［14］，它是一種經(jīng)修飾的γ-環(huán)糊精，由親脂核心和親水外端組成圓柱形膠囊，通過(guò)親脂核心包裹甾醇類(lèi)肌松藥，從而在血漿中形成復(fù)合物，降低分布在神經(jīng)肌肉接頭處與煙堿受體相結(jié)合的神經(jīng)肌肉阻滯藥物的濃度，由此拮抗神經(jīng)肌肉阻滯。舒更葡糖鈉注射液為單劑量靜脈注射給藥，與羅庫(kù)溴銨親和能力最強(qiáng)［15］，已在包括我國(guó)在內(nèi)等79個(gè)國(guó)家進(jìn)行臨床應(yīng)用［16-17］。本研究預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用羅庫(kù)溴銨后，需要進(jìn)行術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(cè)時(shí)，肌松監(jiān)測(cè)顯示TOF計(jì)數(shù)中位數(shù)為2，屬中度肌松（TOF計(jì)數(shù)1～2），參考《肌肉松弛藥合理應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí)（2017）》及國(guó)外研究［14-15，18-19］，選用舒更葡糖鈉2 mg/kg劑量拮抗。本研究沒(méi)有選用國(guó)內(nèi)長(zhǎng)期普遍應(yīng)用的膽堿酯酶抑制劑新斯的明拮抗作為對(duì)照組是因?yàn)榉翘禺愋赞卓箷?huì)導(dǎo)致拮抗不完全，且其起效時(shí)間是舒更葡糖鈉的近6倍［20-21］，無(wú)法滿足臨床實(shí)際工作的要求。

本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組在使用2倍ED95劑量的羅庫(kù)溴銨情況下，靜脈給予2.0 mg/kg舒更葡糖鈉后1 min TOF即由測(cè)量基礎(chǔ)值時(shí)的2增至4，TOFr也達(dá)到66%，神經(jīng)信號(hào)監(jiān)測(cè)值顯著升高。一方面這證實(shí)了肌松藥的代謝不完全可以影響IONM的應(yīng)用，而我們可以通過(guò)TOF監(jiān)測(cè)來(lái)排查IONM陰性監(jiān)測(cè)結(jié)果的原因；另一方面也表明舒更葡糖鈉可以通過(guò)逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨的肌松作用增加神經(jīng)信號(hào)監(jiān)測(cè)值?，F(xiàn)有文獻(xiàn)表明TOFr恢復(fù)至90%的時(shí)間大概在1～3 min［14-15，20］，本研究的結(jié)果也是與之相符合的。在舒更葡糖鈉拮抗后1 min，神經(jīng)信號(hào)值顯著升高，拮抗后3 min達(dá)到峰值，其后一直維持在一個(gè)高于基礎(chǔ)值的水平。雖然對(duì)照組1倍ED95劑量的羅庫(kù)溴銨情況下TOF從初始監(jiān)測(cè)即為4，神經(jīng)信號(hào)監(jiān)測(cè)值在手術(shù)過(guò)程中也無(wú)顯著性的變化。但實(shí)驗(yàn)組誘導(dǎo)采用2倍ED95劑量即0.6 mg/kg羅庫(kù)溴銨，可以保證患者渡過(guò)安全舒適的麻醉誘導(dǎo)階段，同時(shí)保證合適的肌松狀態(tài)，更有利于局部晚期甲狀腺癌或頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)的實(shí)施。其后手術(shù)過(guò)程中如果需要進(jìn)行神經(jīng)監(jiān)測(cè)再靜脈給予2.0 mg/kg舒更葡糖鈉，平均1 min即可獲得高水平的神經(jīng)監(jiān)測(cè)值，保證IONM的有效應(yīng)用。

本研究表明，麻醉誘導(dǎo)采用0.6 mg/kg羅庫(kù)溴銨加術(shù)中舒更葡糖鈉逆轉(zhuǎn)肌松作用可以同時(shí)確保麻醉誘導(dǎo)插管的安全舒適和IONM的良好應(yīng)用，為一種可兼顧甲狀腺手術(shù)實(shí)施及神經(jīng)監(jiān)測(cè)的安全有效的麻醉方案。當(dāng)然，本研究仍然存在一定的局限性，如需要更多實(shí)驗(yàn)樣本量，同時(shí)，舒更葡糖鈉相對(duì)于其他臨床藥物價(jià)格較高，故而可能會(huì)增加臨床醫(yī)療成本。