術(shù)前新輔助治療與根治性放化療治療ⅢA（N2）期NSCLC效果的Meta分析

井曉亮 張力為 宗亮 李德生 居來(lái)提·艾尼瓦爾 楊凡

[摘要] 目的 比較新輔助治療聯(lián)合手術(shù)與根治性放化療治療ⅢA（N2）期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的效果。 方法 采用計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、Ovid、CNKI、維普數(shù)據(jù)庫(kù)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，并輔以手工檢索，收集建庫(kù)至2018年4月已公開(kāi)發(fā)表的比較新輔助治療聯(lián)合手術(shù)和根治性放化療治療ⅢA（N2）期NSCLC的有關(guān)研究，并根據(jù)治療方式將樣本分為新輔助治療聯(lián)合手術(shù)組和根治性放化療治療組。 結(jié)果 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的共14項(xiàng)研究，其中包括5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，9項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究，總樣本量12 713例，其中新輔助治療聯(lián)合手術(shù)組1792例，根治性放化療治療組10 921例。隨機(jī)對(duì)照研究中新輔助治療聯(lián)合手術(shù)組的3年生存率與根治性放化療組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 0.93，95%CI：0.71～1.22，P = 0.61）。病例對(duì)照研究中，新輔助治療聯(lián)合手術(shù)組3年生存率優(yōu)于放化療組（OR = 0.63，95%CI：0.55～0.72，P < 0.00 001）。隨機(jī)對(duì)照研究中新輔助治療聯(lián)合手術(shù)組的5年生存率與根治性放化療組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 0.77，95%CI：0.52～1.12，P = 0.17）。而在病例對(duì)照研究中新輔助治療聯(lián)合手術(shù)組5年生存率優(yōu)于根治性放化療組（OR = 0.36，95%CI：0.25～0.51，P < 0.00 001）。 結(jié)論 新輔助治療聯(lián)合手術(shù)治療可以使ⅢA（N2）期NSCLC患者獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間或達(dá)到治愈效果。新輔助治療后行全肺切除也許是安全可行的，進(jìn)一步開(kāi)展有關(guān)新輔助治療聯(lián)合手術(shù)尤其是全肺切除術(shù)患者生存分析的隨機(jī)對(duì)照研究具有重要意義。

[關(guān)鍵詞] ⅢA（N2）期;NSCLC;新輔助治療;根治性放化療;Meta分析

[中圖分類號(hào)] R734.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）02（b）-0108-06

[Abstract] Objective To compare the effects of preoperative neoadjuvant therapy combined surgery with radical chemoradiotherapy for stage ⅢA （N2） non-small cell lung cancer （NSCLC）. Methods PubMed， Medline， Ovid， CNKI， VIP and Wanfang databases were retrieved by computer， and supplemented by manual search. The publicly published studies concerning the treatment of stage Ⅲ A （N2） NSCLC with neoadjuvant therapy combined surgery and radical chemotherapy were collected from building database to April 2018， and the samples were divided into neoadjuvant therapy combined surgery group and radical chemoradiotherapy group according to the treatment method. Results A total of 14 studies met the inclusion criteria， including 5 randomized controlled trials， 9 retrospective case-control studies， with a total sample size of 12 713 cases， including 1792 cases in neoadjuvant therapy combined surgery group and 10 921 cases in radical chemoradiotherapy group. The 3-year survival rate of the neoadjuvant therapy combination surgery group in the randomized controlled trial was not significantly different from the radical chemotherapy group （OR = 0.93， 95% CI： 0.71-1.22， P = 0.61）. In the case-control study， the 3-year survival rate of the neoadjuvant combination surgery group was superior to that of the radical chemotherapy group （OR = 0.63， 95% CI： 0.55 - 0.72， P < 0.00 001）. The 5-year survival rate of the neoadjuvant therapy combined surgery group in the randomized controlled trial was not significantly different from the radical chemoradiotherapy group （OR = 0.77， 95% CI： 0.52-1.12， P = 0.17）. In the case-control study， the 5-year survival rate of the neoadjuvant combined surgery group was better than that of the radical chemo group （OR = 0.36， 95% CI： 0.25-0.51， P < 0.00 001）. Conclusion Neoadjuvant therapy combined with surgical treatment can make patients with stage Ⅲ A （N2） NSCLC have longer survival time or achieve cure effect. Pneumonectomy after neoadjuvant therapy may be safe and feasible. Further randomized controlled studies on survival analysis of patients undergoing neoadjuvant therapy combined with surgery， especially pneumonectomy， are of great significance.

[Key words] Stage ⅢA（N2）; Non-small cell lung cancer; Neoadjuvant Therapy; Radical chemoradiotherapy; Meta analysis

肺癌嚴(yán)重危害人類健康，已成為我國(guó)人口因惡性腫瘤死亡主要原因之一[1]。中國(guó)肺癌發(fā)病率為53.86/10萬(wàn)（男性70.10/10萬(wàn)，女性36.78/10萬(wàn)），肺癌死亡率43.41/10萬(wàn)（男性57.64/10萬(wàn)，女性28.45/10萬(wàn)）[2]。NSCLC患者中10%～20%在首診時(shí)臨床分期即為ⅢA（N2）期[3]，5年生存率僅為19.0%～42.8%[4]，在胸部腫瘤領(lǐng)域?qū)τ冖驛（N2）NSCLC的治療模式一直存在爭(zhēng)議。ⅢA（N2）期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是一組異質(zhì)性非常明顯的疾病，且對(duì)N2再分類沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。盡管疾病相同，不同地區(qū)數(shù)據(jù)庫(kù)中治療策略的選擇卻大相徑庭。北美的外科醫(yī)師傾向于對(duì)該時(shí)期患者進(jìn)行誘導(dǎo)治療后，對(duì)淋巴結(jié)降期、病灶縮小的患者實(shí)行手術(shù)治療，同時(shí)盡量避免行全肺切除術(shù);而歐洲胸外科醫(yī)師更希望通過(guò)手術(shù)切除病灶，即使需要行全肺切除術(shù)[5]。兩種治療模式是否存在差異，仍然未達(dá)成一致。本研究收集NSCLC治療有關(guān)的文獻(xiàn)，并借助Meta分析，探討兩種治療模式對(duì)ⅢA（N2）期NSCLC遠(yuǎn)期生存率的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Medline、Ovid、CNKI、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)，并輔以手工檢索，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2018年4月。英文檢索詞為“neoadjuvant chemotherapy”“induction chemotherapy”“preoperative chemotherapy”“ⅢA（N2）NSCLC”;中文檢索詞為：“NSCLC”“ⅢA（N2）”“新輔助化療”“新輔助放化療”。最后篩查檢索獲得的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)? ①公開(kāi)發(fā)表的可獲得全文的隨機(jī)對(duì)照研究及回顧性分析;②原始文獻(xiàn)為有關(guān)術(shù)前新輔助化療或新輔助放化療對(duì)ⅢA（N2）期NSCLC生存期影響的相關(guān)研究，其手術(shù)組行新輔助治療+手術(shù)治療，放化療組行根治性放化療治療;③原始文獻(xiàn)包含至少3年以上隨訪生存數(shù)據(jù);④新輔助治療均未接受生物、免疫治療，無(wú)嚴(yán)重內(nèi)臟功能疾患。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)? ①無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn);②新輔助治療包括生物、免疫治療，且這種治療方案可能造成不同的預(yù)后;③合并有其他惡性腫瘤、重要臟器疾病的患者。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

分別由2名研究者單獨(dú)閱讀文章題目和摘要后進(jìn)行初篩，對(duì)符合的文章精讀全文以進(jìn)行二次篩選，根據(jù)納入與排標(biāo)準(zhǔn)判定是否納入文獻(xiàn)，意見(jiàn)不同時(shí)由第三名研究人員閱讀后討論決定。此外，根據(jù)治療方式將所有納入文獻(xiàn)的樣本分為新輔助治療聯(lián)合手術(shù)組和根治性放化療治療組。文獻(xiàn)提取數(shù)據(jù)包括：①一般信息：發(fā)表年份、國(guó)家、樣本量、放化療方案（化療方案和放療量）、周期;②療效指標(biāo)：不同分組的遠(yuǎn)期生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，對(duì)納入的原始文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，I2<50%為異質(zhì)性較低，選擇固定效應(yīng)型;I2>50%為異質(zhì)性較高，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型;求其效應(yīng)合并值，計(jì)算合并優(yōu)勢(shì)比（OR），結(jié)果用95%CI表示。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)特征

共14項(xiàng)研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)[6-19]，其中共包含5篇隨機(jī)對(duì)照研究及9篇回顧性病例對(duì)照研究，總樣本量12 713例，其中新輔助治療聯(lián)合手術(shù)組1792例，根治性放化療組10 921例。納入文獻(xiàn)的特征見(jiàn)表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.2.1 隨機(jī)對(duì)照研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)? 所納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中雖然描述了分組方法、隨機(jī)化方法、分配隱藏等信息，因術(shù)前新輔助治療時(shí)很難實(shí)現(xiàn)盲法，故納入的研究均不得分。本研究采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表分析偏倚來(lái)源，其評(píng)分均≥4分，總體評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照研究質(zhì)量較高。見(jiàn)表2。

2.2.2 病例對(duì)照研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)? 所納入病例對(duì)照研究采用NOS文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表分析偏倚來(lái)源，部分研究對(duì)化療或放化療方案未進(jìn)行詳細(xì)描述、研究終點(diǎn)的不同等造成了一定的偏倚來(lái)源。本研究納入文獻(xiàn)的NOS總分均≥6分，總體質(zhì)量較高。見(jiàn)表3。

2.3 療效評(píng)價(jià)

2.3.1 3年總生存率? 隨機(jī)對(duì)照研究中共有5項(xiàng)[6-10]報(bào)道了3年生存率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=0%，P = 0.64），選用固定效應(yīng)模型分析，其新輔助治療聯(lián)合手術(shù)組與根治性放化療組的3年生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 0.93，95%CI：0.71～1.22，P = 0.61）（圖1）。共有5項(xiàng)研究[14-15，17-19]回顧性報(bào)道了3年生存率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=48%，P = 0.10 ），其新輔助治療聯(lián)合手術(shù)組3年生存率優(yōu)于根治性放化療組（OR = 0.63， 95%CI：0.55～0.72，P < 0.00 001）（圖2）。

2.3.2 5年總生存率? 隨機(jī)對(duì)照研究中共有3項(xiàng)[8-10]報(bào)道了5年生存率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=0%，P = 0.63），選用固定效應(yīng)模型分析，新輔助治療聯(lián)合手術(shù)組與根治性放化療組的5年生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 0.77，95%CI：0.52～1.12，P = 0.17）（圖3）。共有研究[11-17，19]回顧性報(bào)道了5年生存率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)（I2=53%，P = 0.04 ），選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，其新輔助治療聯(lián)合手術(shù)組5年生存率優(yōu)于根治性放化療組（OR = 0.36，95%CI：0.25～0.51，P < 0.00 001）（圖4）。