從腫瘤精準醫(yī)療創(chuàng)新性臨床試驗探討中醫(yī)辨證論治科學性

眭瑞卿 朱超林

摘要：“籃子試驗”（basket trial）及“雨傘試驗”（umbrella trial）是腫瘤精準醫(yī)療框架下開展的創(chuàng)新性臨床試驗，蘊含中醫(yī)辨證論治的精神實質——“同病異治”和“異病同治”，體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的科學性。證候及基因是中西醫(yī)辨治疾病的不同途徑，有異曲同工、殊途同歸之妙。本文提出將證候與基因的內在聯(lián)系具體化，有助于進一步挖掘中醫(yī)腫瘤辨證論治與腫瘤精準醫(yī)療間的深層聯(lián)系，使中醫(yī)藥更好地服務于臨床，同時為中醫(yī)辨證論治科學性提供理論依據(jù)。

關鍵詞：籃子試驗;雨傘試驗;辨證論治;腫瘤;證候;基因

中圖分類號：R2-05??? 文獻標識碼：A??? 文章編號：1005-5304（2019）04-0001-04

2016年，我國將基因組學發(fā)展列入“十三五”規(guī)劃，在科技部發(fā)布的國家重點研發(fā)計劃中，“精準醫(yī)學研究”被列為2016年優(yōu)先啟動的重點專項之一，并正式進入實施階段^[1]。精準醫(yī)療是指與患者分子生物病理學特征相匹配的個體化診斷和治療策略，而個體化診療是其實現(xiàn)的基礎?！熬珳梳t(yī)療”這一理念在

中醫(yī)臨床實踐中已有體現(xiàn)，辨證論治、三因制宜等臨證治療原則均反映了腫瘤精準醫(yī)療“個體化”思想。茲就腫瘤精準醫(yī)療背景下正在開展的創(chuàng)新性臨床試驗，探討新時期中醫(yī)辨證論治的科學性。

1? 腫瘤精準醫(yī)療及創(chuàng)新性臨床試驗

腫瘤是一復雜和多樣性疾病，在分子遺傳上具有很大異質性，即使相同病理類型的癌癥患者，可能對抗癌藥物反應迥異，因此，腫瘤學科是實施和加強精準醫(yī)療的最佳選擇領域之一。腫瘤的精準醫(yī)療就是通過檢測癌癥患者的基因信息，利用DNA測序技術確認導致患者患病的基因或受檢者是否攜帶有腫瘤易感基因以診斷或治療患者的疾病^[2-4]，主要著重于癌癥的預防、診斷及治療（即分子靶向治療）。分子靶向治療的基本原則是“辨靶論治”，即選擇與腫瘤細胞信號傳導或其他生物學行為密切相關的基因、分子、受體作為治療靶點，用特異性小分子抑制劑或單克隆抗體阻斷或抑制其生理功能。對腫瘤細胞起到“調控”或“穩(wěn)定”的作用，逐步糾正腫瘤破壞的機體微環(huán)境，抑制或逆轉腫瘤細胞的惡性生物學行為。

隨著DNA測序技術的發(fā)展及對靶基因認識的不斷深入，研究人員開始探索是否可以按靶基因劃分腫瘤類別以便于進行靶向治療，即具有相同靶基因的不同的腫瘤能否采用相同或相似的靶向治療方案。為此，目前國內外均已開展多項創(chuàng)新性臨床試驗。美國癌癥研究學會（American Association for Cancer Research，AACR）在2014年的癌癥進展方面特別指出，針對精準癌醫(yī)學的創(chuàng)新性臨床試驗可分成兩大類：一類稱為籃子試驗（basket trial），一類稱為雨傘試驗（umbrella trial）^[5]。前者本質就是一種藥物治療不同腫瘤，具體而言，即某種靶點明確的藥物就是一個籃子，將帶有相同靶基因的不同癌癥放進一個籃子里進行研究就是籃子試驗;后者則是在同時檢測不同的靶點，并根據(jù)靶基因檢測結果分配不同的靶向藥物進行個體化治療，檢測單一類型腫瘤中不同藥物對不同突變的影響?；@子試驗及雨傘試驗只是形象比喻，其實質是將精準醫(yī)學理念融入臨床實踐中，根據(jù)基因分型制定相應的治療策略，以提高腫瘤患者總生存期及生活質量。

2? 中醫(yī)辨證論治特色

辨證論治是中醫(yī)學的特色與精華，是認識疾病和治療疾病的基本原則，也是中醫(yī)的基本特點之一。辨證論治體系是在確立針對特殊疾病所用辨證方法的基礎上配以相應的治法與方藥而形成，即首先通過臨床望、聞、問、切合參認識疾病，從而把握疾病發(fā)生發(fā)展過程中證候的變化，并根據(jù)證候確定相應的治則、治法及方藥，通過辨證而達到治病的目的。辨證是決定治療的前提和依據(jù)，論治則是治療疾病的手段和方法。無論疾病病種是否明確，辨證論治都能根據(jù)具體病情進行靈活處理。辨證論治是中醫(yī)認識和治療疾病的基本原則，其精髓是“同病異治”和“異病同治”，是針對疾病發(fā)展過程中不同矛盾用不同方法去解決的原則。所謂“同病異治”，即指同一種病在不同階段出現(xiàn)不同的證，并據(jù)此采取不同的治法?！爱惒⊥巍保侵覆煌募膊≡谄浒l(fā)展變化的過程中具有同一病因、同一病性、同一病機或同一證候，可采用相同的治法。證（證候）是致病因素與機體相互作用的綜合反應狀態(tài)，是對人體疾病過程中某一階段的病因、病位、病性、病勢以及治療反應等病理生理狀態(tài)的高度概括，反映了疾病變化的個體性、階段性、動態(tài)性和方向性。“證（證候）”是“同病異治”及“異病同治”的物質基礎，是理、法、方、藥一脈相承的橋梁和關鍵。

3? 創(chuàng)新性臨床試驗與中醫(yī)辨證論治的共性

近代以來，現(xiàn)代醫(yī)學與中醫(yī)在發(fā)展過程中不斷自我修正、互相學習，有著異曲同工之妙、殊途同歸之效。腫瘤學科是精準醫(yī)療的前沿陣地，靶向治療作為重要的治療手段，深刻體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)學腫瘤個體化治療的理念。辨證論治則是基于“證”的個體化治療，“證”是理、法、方、藥一脈相承的橋梁和關鍵。精準腫瘤醫(yī)學的創(chuàng)新性臨床試驗——“籃子試驗”及“雨傘試驗”，其基礎是基因分型表達的異同，而基因是不同腫瘤診治時內在本質的聯(lián)系，與中醫(yī)“同病異治”“異病同治”的核心“證”有相似之處，這從基因層面上說明了中醫(yī)辨證論治的科學性^[6]。

3.1? “異病同治”與“籃子試驗”

中醫(yī)辨證論治腫瘤充分實踐了“異病同治”的理念，不同的腫瘤，只要辨證分型相同，就可用相同的方藥治療，所謂“證同治亦同”，這與西醫(yī)腫瘤個體化治療中的“靶點相同治亦同”高度相似，在目前靶向治療中已有體現(xiàn)。如曲妥珠單抗是針對抗人表皮生長因子受體2（HER2）陽性進行乳腺癌治療的藥物，對HER2陽性的乳腺癌有較好的臨床療效。隨著對HER2基因研究的不斷深入，曲妥珠單抗還可顯著延長HER2陽性晚期胃癌患者的生存期，抑制HER2通路已成為HER2陽性晚期胃癌一線治療的基礎策略。隨機、前瞻性Ⅲ期多中心的臨床研究（ToGA 研究）奠定了曲妥珠單抗在HER2陽性胃癌一線治療中的基礎地位^[7-8]。又如，伊馬替尼在治療慢性髓性白血病和表達CD117的胃腸道間質瘤2種截然不同的腫瘤中都有突出療效，就是基于其可抑制這2種腫瘤Abl致癌基因。而“籃子試驗”正是研究存在相同作用靶點的不同腫瘤使用相同的靶向藥物治療所能取得的療效，其對經過標準多線治療后無法控制、病情繼續(xù)發(fā)展的難治性腫瘤的治療有重要意義。

一項Ⅱ期BRAFV600“籃子試驗”已于2015年完成，紀念斯隆凱特琳癌癥中心（MSKCC）的Hyman等^[9]用治療黑色素瘤的藥物維羅非尼治療了122例帶有BRAFV600突變陽性的其他癌種患者，其中19例非小細胞肺癌患者中有8例（42%，95%CI 20-67）部分應答，中位無進展生存期為7.3個月，66%的患者達到初步12個月的總生存時間;在非朗格罕組織細胞增多癥或朗格罕細胞組織細胞增多癥的隊列中反應率為43%，中位治療持續(xù)時間為5.9個月，治療期間無患者發(fā)生疾病進展，在其他腫瘤中亦有應答。美國國家癌癥研究院（National Cancer Institute，NCI）于2015年8月開始了一項迄今為止最大規(guī)?；@子試驗——NCI-MATCH（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02465060），即“根據(jù)分子分析來進行治療決策”，該項目計劃招募6000例，已擴展至30組根據(jù)不同基因突變類型分類的試驗，其中包括EGFR、Her-2、MET、ROS1、BRAF等基因突變類型，涉及包括阿法替尼、克唑替尼等在內的21種靶向藥物。NCI-MACTH試驗的受試對象是18歲以上且不再對標準治療作出反應（或從未作出反應）并進展的晚期實體腫瘤、淋巴瘤、骨髓瘤患者。該試驗對每位受試者進行組織活檢及基因檢測，具有相同基因突變類型的受試者將被分入同一組并接受相同靶向藥物或免疫藥物的治療，每組試驗都包含腫瘤來源各異的患者^[10]。目前該項目仍在進行中，試驗結果將有助于了解該治療策略的可靠性。此外，My Pathway（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02091141）、ASCO-TAPUR（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02693535）等“籃子試驗”同樣在積極展開。究其本質，雖然腫瘤來源不同，但因其分子生物學機制相同，故可采用相同方法治療，即“靶點相同治亦同”?！盎@子試驗”充分體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治觀念中的“異病同治”。

3.2? “同病異治”與“雨傘試驗”

中醫(yī)治療患有相同腫瘤的患者，根據(jù)其辨證分型不同，可以有針對性地根據(jù)患者在疾病發(fā)展或治療過程中所處的階段及證候選用不同的治法及方藥進行治療。以肺腺癌為例，目前辨證分型以氣滯血瘀、陰虛內熱、陰虛痰熱、氣虛血瘀、氣陰兩虛為主^[11]，中醫(yī)臨床根據(jù)其證型的不同給予不同的治法?！坝陚阍囼灐眲t是對病理類型相同但具有不同基因突變的腫瘤，根據(jù)不同的靶基因而分配不同的精準靶藥物進行個體化治療。美國NCI發(fā)起的MASTER試驗（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02154490）就是一項“雨傘試驗”，其計劃篩選10 000例復發(fā)Ⅳ期鱗狀細胞肺癌患者，將其按照不同的生物標志物分為4組，分別給予針對這4種生物標志物的靶向藥物進行治療^[5]。我國亦啟動了CLUSTER臨床試驗（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02276027），這是一項開放性多臂晚期非小細胞肺癌的雨傘試驗，根據(jù)基因檢測結果，將受試者分為4組，即PIK3CA、c-MET、ALK or ROS1及KRAS、NRAS or BRAF，分別給予BYL719、INC280、LDK378及MEK162進行靶向治療并觀察療效?？梢?，“雨傘試驗”根據(jù)基因分型選擇相應的靶向藥物治療的嘗試與中醫(yī)“同病異治”理念不謀而合。

精準醫(yī)療及中醫(yī)辨證論治均強調個性化醫(yī)療，其基本規(guī)律是“異病同治”及“同病異治”，是精準醫(yī)療和中醫(yī)辨證論治理念上的互通。基于這樣的指導思想開展臨床工作，有助于深刻認識疾病和治療疾病，體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的科學性。

4? 展望

中醫(yī)藥在長期的發(fā)展中展現(xiàn)了生生不息的生命力，其核心診療手段——辨證論治中所蘊含的個體化醫(yī)療理念是超前且充滿活力的。精準醫(yī)療是近年來新興的一種新型醫(yī)療模式，打破同質化診療的壁壘，以人為本地制定個體化治療策略乃大勢所趨。基因組時代的到來，讓創(chuàng)新性臨床試驗落地生根，全面開花，這是全人類劃時代的嘗試，對精準治療藥物的研發(fā)應用和臨床腫瘤學的發(fā)展具有重要意義。孕育中醫(yī)辨證論治與精準醫(yī)療的土壤雖然各異，但溯本追源，仍存在內在本質的強有力聯(lián)系。中醫(yī)學認為“有諸內，必形諸外”，呈現(xiàn)中醫(yī)證候的患者機體內必定有引發(fā)該證一系列癥狀和體征的物質基礎，故證本質的研究歸根結底也是探尋物質基礎的研究。近年來從基因調控及其相關產物的角度對中醫(yī)辨證論治進行研究，有可能從根本上揭示中醫(yī)辨證的奧秘和證的實質。精準醫(yī)療則依托于基因測序技術，從基因層面診斷和治療疾病。

事本一體，道分雙途。證候與基因是中西醫(yī)辨治疾病的不同途徑，未來可基于“籃子試驗”和“雨傘試驗”，探討基因與證候的內在聯(lián)系，使之具體化、客觀化，研究與基因突變相宜的中藥復方，從而指導中醫(yī)臨床治療。中西醫(yī)學乃是世界醫(yī)學的“雙璧”，終將互融互通，互根互用，為患者提供更高質量的醫(yī)療服務。

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（收稿日期：2017-10-11）

（修回日期：2018-11-21;編輯：梅智勝）