涼膈散化裁方聯(lián)合干擾素α-2b治療小兒皰疹性咽峽炎臨床療效及其心肌保護(hù)作用研究

陳麗敏 屈弘宇

摘要：目的? 探討涼膈散化裁方聯(lián)合干擾素α-2b治療小兒皰疹性咽峽炎的臨床療效，及其心肌保護(hù)作用。方法? 采用隨機(jī)數(shù)字表法將120例皰疹性咽峽炎患兒分為對照組和觀察組各60例。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予干擾素α-2b，1次/d，霧化吸入;觀察組在對照組基礎(chǔ)上予涼膈散化裁方，0.5～1劑/d，水煎，分3～4次口服。2組均連續(xù)治療5 d。觀察2組臨床療效，記錄2組患兒發(fā)熱、皰疹、流涎消退時間及恢復(fù)進(jìn)食時間，于治療前后觀察2組患兒心肌損傷情況，檢測炎癥指標(biāo)及心肌酶譜變化，比較不良反應(yīng)情況。結(jié)果? 治療組總有效率為96.67%（58/60），對照組為85.00%（51/60），治療組明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。治療組退熱時間、皰疹消失時間、恢復(fù)進(jìn)食時間、流涎消失時間較對照組明顯縮短（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）、心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）水平明顯降低（P<0.05）;2組治療后比較，治療組CK-MB、LDH、cTnⅠ水平明顯低于對照組（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（GRAN）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平明顯降低（P<0.05）;2組治療后比較，治療組外周血WBC、GRAN、hs-CRP、TNF-α水平明顯低于對照組（P<0.05）。對照組不良反應(yīng)發(fā)生率高于治療組（P<0.05）。結(jié)論? 涼膈散化裁方聯(lián)合干擾素α-2b可縮短皰疹性咽峽炎患兒臨床癥狀消失時間，保護(hù)受損心肌，抑制機(jī)體炎性狀態(tài)，且不良反應(yīng)小。

關(guān)鍵詞：皰疹性咽峽炎;小兒;涼膈散;干擾素α-2b;心肌保護(hù)

中圖分類號：R272.956? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? 文章編號：1005-5304（2019）04-0014-05

皰疹性咽峽炎是小兒常見的一種以急性發(fā)熱和咽峽部皰疹潰瘍?yōu)樘卣鞯募膊?，咽部檢查可見數(shù)個直徑2～4 mm灰白色小皰疹，1～2 d后皰疹破潰形成黃色小潰瘍，在小兒中傳染性強(qiáng)，發(fā)病率高。該病主要由柯薩奇病毒感染引起，部分患兒可出現(xiàn)肌酸激酶同工酶（CK-MB）異常升高和心電圖異常，考慮為柯薩奇等病毒感染引起的心肌損傷[1]，若未及時發(fā)現(xiàn)，易進(jìn)一步發(fā)展為病毒性心肌炎。目前臨床尚缺乏特效藥物，多以利巴韋林等抗病毒為主，常忽視心肌損害等并發(fā)癥，不良反應(yīng)多，療效欠佳[2]。干擾素是臨床常用的廣譜抗病毒藥物，近年研究發(fā)現(xiàn)干擾素α-1b、α-2b在皰疹性咽峽炎的治療中療效較好[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，小兒皰疹性咽峽炎多為外感風(fēng)熱，脾胃積熱，上攻咽喉所致[4]。本研究探討涼膈散化裁方聯(lián)合干擾素α-2b霧化吸入治療小兒皰疹性咽峽炎的臨床療效，觀察其對心肌的保護(hù)作用，現(xiàn)報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選擇2017年1月-2018年6月本院小兒皰疹性咽峽炎門診患兒120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組各60例。對照組男36例，女24例;年齡最小7個月，最大6歲，平均年齡（3.23±1.54）歲;病程1～3 d，平均（1.71±0.24）d;平均體溫（38.07±0.64）℃。治療組男39例，女21例;年齡最小8個月，最大6歲，平均年齡（3.31±1.42）歲;病程1～3 d，平均（1.65±0.32）d;平均體溫（38.11±0.53）℃。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會審查批準(zhǔn)（20160915）。

1.2? 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《諸福棠實用兒科學(xué)》皰疹性咽峽炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]制定。患兒多發(fā)熱38 ℃以上，出現(xiàn)不同程度的流涎、咽痛、厭食、進(jìn)食時哭鬧、嘔吐、煩躁等，查體可見咽充血，咽部、軟腭、懸雍垂表面有淺表潰瘍及灰白色皰疹，頜下淋巴結(jié)常腫大;部分患兒查血可見CK-MB異常升高，心電圖異常。

1.3? 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]制定脾胃積熱證辨證標(biāo)準(zhǔn)?；純憾嘁娍诳识囡?，口干口臭，唇紅，腹脹腹痛，大便秘結(jié)，小便黃赤，舌絳，苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.4? 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者;②年齡最小7個月，最大6歲，性別不限;③無其他基礎(chǔ)疾病或并發(fā)癥者;④患兒家長簽署知情同意書。

1.5? 排除標(biāo)準(zhǔn)

①存在藥物禁忌癥者;②先天免疫缺陷者;③先天性心臟病、肝腎功能不全、呼吸功能不全者;④伴有肺炎、中耳炎者;⑤已接受其他藥物治療者;⑥手足口病，合并由皰疹引發(fā)的咽炎、口炎、先天性心臟病者;⑦合并重度營養(yǎng)不良、慢性疾病者;⑧病情危重需入住ICU者。

1.6? 脫落/剔除標(biāo)準(zhǔn)

①自然脫落、擅自退出研究、無故失聯(lián)、依從性差者;②有干擾素過敏史、其他藥物禁忌癥者;③病情加重或突發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥需更換治療方案者。

1.7? 治療方法

2組均予退熱治療，合并感染者抗感染，囑患者多飲水，清淡飲食，補(bǔ)充營養(yǎng)。

對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予注射用重組人干擾素α-2b（北京凱因科技股份有限公司，批號201507AD），年齡>3歲者干擾素80萬IU/d加入4 mL生理鹽水中氧氣霧化;年齡≤3歲者干擾素50萬IU/d加入4 mL生理鹽水中氧氣霧化，1次/d，連續(xù)治療5 d。

治療組在對照組基礎(chǔ)上予涼膈散化裁方，藥物組成：大黃8 g，芒硝6 g，連翹10 g，黃芩10 g，蒲公英10 g，薄荷6 g，射干10 g，牛蒡子10 g，梔子10 g，赤芍10 g，丹參10 g，淡竹葉10 g，桔梗8 g，蘆根10 g，砂仁10 g，陳皮10 g，甘草3 g。熱毒甚加山豆根10 g、金銀花10 g;咽喉腫痛甚加蟬蛻10 g、地龍10 g;伴食積加焦山楂10 g;鼻塞加辛夷6 g。年齡>3歲，每日1劑;年齡≤3歲，每日半劑。水煎，分3～4次口服，連續(xù)治療5 d。

1.8? 觀察指標(biāo)

1.8.1? 癥狀體征消退時間

記錄2組患兒發(fā)熱、皰疹、流涎消退時間及恢復(fù)進(jìn)食時間。

1.8.2? 實驗室指標(biāo)

于治療前后空腹采集靜脈血5 mL，離心后取血清，置于-80 ℃待測。檢測心肌損傷指標(biāo)CK-MB、乳酸脫氫酶（LDH）、心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）水平變化。CK-MB以酶活性抑制法測定;LDH、cTnⅠ采用電化學(xué)發(fā)光法測定。

于治療前后檢測2組外周血白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（GRAN）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

1.8.3? 不良反應(yīng)

記錄2組患兒治療期間頭痛、腹瀉、皮疹、惡心等不良反應(yīng)情況。

1.9? 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]制定中醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：患兒口腔皰疹、流涎等癥狀、體征消失，72 h內(nèi)體溫恢復(fù)正常，扁桃體充血消失，血常規(guī)檢查正常，血清炎癥指標(biāo)及心肌酶譜已正常或基本正常;有效：患兒癥狀部分消失或有所好轉(zhuǎn)，72 h內(nèi)體溫轉(zhuǎn)為低熱或基本正常，血常規(guī)、血清炎癥指標(biāo)及心肌酶譜水平接近正常;無效：體溫仍反復(fù)不定，各方面無任何變化或有加重。總有效率（%）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.10? 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計量資料以

x（—）±s表示，符合正態(tài)分布和方差齊性，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數(shù)資料采用卡方檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 2組臨床療效比較

治療組總有效率為96.67%（58/60），對照組為85.00%（51/60），治療組明顯優(yōu)于對照組（χ2=7.240，P<0.05）。見表1。

2.2? 2組癥狀體征消退時間比較

與對照組比較，治療組退熱、皰疹消失時間、恢復(fù)進(jìn)食時間、流涎消失時間明顯縮短（P<0.05）。見表2。

2.3? 2組治療前后心肌損傷指標(biāo)比較

與本組治療前比較，2組治療后CK-MB、LDH、cTnⅠ水平明顯降低（P<0.05）。2組治療后比較，治療組CK-MB、LDH、cTnⅠ改善明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4? 2組治療前后血常規(guī)及炎癥指標(biāo)比較

與本組治療前比較，2組治療后外周血WBC、GRAN、hs-CRP及血清TNF-α水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;2組治療后比較，治療組外周血WBC、GRAN、hs-CRP及血清TNF-α水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5? 2組不良反應(yīng)情況

對照組皮疹2例，頭痛4例，惡心3例，腹瀉2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為18.33%;治療組惡心1例，腹瀉1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%，治療組不良反應(yīng)率明顯低于對照組（P<0.05）?；颊呓?jīng)對癥處理或調(diào)整劑量后逐漸緩解。

3? 討論

皰疹性咽峽炎好發(fā)于夏秋季節(jié)，由腸道病毒引起?；純憾嘁姲l(fā)熱、咽痛、流涎、咽峽部皰疹等癥狀，多以糞-口或呼吸道傳播為途徑[7]。臨床上以抗病毒藥物及對癥治療為主，常忽視其他系統(tǒng)病變，如心肌損害。心肌酶譜異常提示皰疹性咽峽炎患兒病毒感染后心肌損害風(fēng)險增加。本研究中患兒心肌酶譜水平上升，與郭小麗等[8]報道一致。臨床上心肌損害雖較少有臨床癥狀，但治療時需注意保護(hù)心肌，以免發(fā)展為擴(kuò)張型心肌病、重癥病毒性心肌炎、心力衰竭、心源性休克等危重癥。

干擾素為一種多功能糖蛋白，存在于正常人體血液中，具有抗病毒作用，除直接限制病毒復(fù)制和擴(kuò)散外，還有啟動免疫反應(yīng)及NK細(xì)胞活性、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬作用[9]。干擾素根據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞不同分為α、β、γ三類，其中以干擾素α抗病毒作用最強(qiáng)。李學(xué)艷等[10]研究指出，重組人干擾素經(jīng)空壓泵加壓霧化后形成細(xì)小微粒子，吸入后直達(dá)病灶，提高病灶藥物濃度，能減輕皰疹性咽峽炎患兒炎癥反應(yīng)，改善臨床癥狀，提高治療效果，且無明顯不良反應(yīng)。

本病屬中醫(yī)學(xué)“口瘡”范疇?！队子准伞た诏徸C治》載：“口瘡者，滿口赤爛。此因胎稟本厚，養(yǎng)育過溫，心脾積熱，熏蒸于上，以成口瘡?！闭J(rèn)為與胎稟因素和后天喂養(yǎng)調(diào)護(hù)不當(dāng)有關(guān)，病機(jī)為心脾積熱，熏灼于口。小兒口瘡發(fā)生的病因有內(nèi)外之別，以外感風(fēng)熱乘脾、心脾積熱上熏、虛火上浮多見。其主要病位在心、脾胃、腎。臨床以脾胃積熱型多見，多因調(diào)護(hù)失宜，喂養(yǎng)不當(dāng)，恣食肥甘厚味，蘊而生熱，或喜食煎炒炙烤，內(nèi)火偏盛，邪熱積于心脾，循經(jīng)上炎為口瘡。治之當(dāng)以清熱解毒、通腑瀉火為法。

涼膈散出自《太平惠民和劑局方》，功在清熱涼血、通腑解毒，治療脾胃積熱證。涼膈散化裁方中連翹清熱解毒，配黃芩清胸膈郁熱，加之薄荷、竹葉輕清疏散，以解熱于上;大黃瀉熱通腑，合芒硝咸寒軟堅散結(jié)，共同驅(qū)除腸腑積熱;梔子通泄三焦;赤芍、丹參涼血活血;蘆根清熱生津，除煩止嘔;砂仁、陳皮顧護(hù)脾胃;蒲公英、牛蒡子、清熱解毒利咽;射干、桔梗宣肺利咽，載輕清之品上行;甘草調(diào)和諸藥。全方配伍，清上泄下，共奏清熱解毒、通腑瀉火之功。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，皰疹性咽峽炎是一種呼吸道感染性疾病，在急性感染及炎癥反應(yīng)期，炎癥因子分泌水平與機(jī)體感染程度密切相關(guān)。本研究顯示，患兒WBC、GRAN、TNF-α、hs-CRP水平呈高表達(dá)，表明急性皰疹性咽峽炎患兒機(jī)體存在明顯的炎癥反應(yīng)。WBC、GRAN水平升高是診斷感染的重要依據(jù);TNF-α、hs-CRP被視為反應(yīng)機(jī)體早期感染的關(guān)鍵性指標(biāo)，感染早期即可達(dá)到較高水平[11]。

本研究顯示，治療組臨床療效更佳（P<0.05），發(fā)熱時間、皰疹消失時間、恢復(fù)進(jìn)食時間、流涎消失時間明顯縮短（P<0.05），不良反應(yīng)發(fā)生率低（P<0.05），表明加用涼膈散化裁方聯(lián)合干擾素α-2b霧化吸入可顯著促進(jìn)臨床癥狀消退，用藥安全性高，效果優(yōu)于單純干擾素治療。隨著用藥后臨床癥狀的消退、心肌酶譜明顯改善，WBC、GRAN，血清TNF-α、hs-CRP水平顯著降低（P<0.05），以治療組改善更為明顯（P<0.05），該結(jié)果與龍巧波等[12]報道一致。本研究顯示，加用涼膈散化裁方聯(lián)合干擾素α-2b霧化吸入二者協(xié)同起效的作用機(jī)制可能在于減輕機(jī)體炎性損傷，發(fā)揮良好的抗炎、抗感染效果。其原因在于組方中連翹、黃芩、蒲公英、牛蒡子、桔梗具有抑菌、抗炎、抗病毒作用。張彤等[13]研究表明，連翹4個部位的有效成分可在不同程度上對病毒復(fù)制起到阻斷和抑制作用;黃芩苷抗病毒活性顯著，能顯著抑制大鼠病毒性肺炎的發(fā)展及病毒復(fù)制[14];蒲公英總黃酮具有良好的抗柯薩奇病毒作用，可顯著改善心肌組織壞死，抑制心肌細(xì)胞凋亡，減輕心肌細(xì)胞損傷[15];牛蒡苷有良好的抗急性炎癥和解熱作用[16];桔梗與連翹、蒲公英等清熱解毒藥配伍能明顯增強(qiáng)抗感染效果，減輕中性粒細(xì)胞滲出[17]。

綜上所述，涼膈散化裁方清熱涼血、通腑解毒，善治熱毒之證，符合皰疹性咽峽炎小兒脾胃積熱的病機(jī)特點，療效理想，尤其在心肌保護(hù)方面效果突出，抗感染效果顯著。

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（收稿日期：2018-10-14）

（修回日期：2018-11-16;編輯：季巍巍）