中性粒細胞與淋巴細胞比值對心房顫動射頻消融術后復發(fā)的預測價值

王濤，王振，趙燁，惠杰

心房顫動（AF）是臨床上常見的快速心律失常之一，因其不規(guī)則的心房跳動和發(fā)作時較快的心室率，容易引起血流動力學紊亂，從而導致血栓形成，有較高的致殘率和致死率。隨著技術的進步，導管射頻消融（RFCA）已經(jīng)成為AF的一線治療方法。中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）是一類新型的炎癥指標，臨床易檢測，有較好的臨床應用價值，但同時也存在爭議。本文旨在探討NLR水平對AF術后復發(fā)的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組連續(xù)選取2014年1月1日～2015年12月31日在蘇州大學附屬第一醫(yī)院就診的AF患者129例，其中男性84例，女性45例，年齡24～79（62.4±9.5）歲。入選標準：入院前根據(jù)病史、心電圖或24 h動態(tài)心電圖確診為AF，符合2014年ACC/AHA/ESC的消融適應證。排除標準：甲狀腺功能異常、先天性心臟病、嚴重的肝腎功能紊亂、左房內(nèi)徑＞55 mm、左心房內(nèi)存在血栓以及存在抗凝禁忌癥。相關定義：陣發(fā)性AF：AF時間≤7 d；持續(xù)性AF：AF持續(xù)時間＞7 d，不能自行復律。

1.2 方法

1.2.1 治療方式患者入院后詢問患者的一般資料，現(xiàn)病史，既往史，收集臨床資料，進行常規(guī)12導聯(lián)心電圖和動態(tài)心電圖檢查，所有患者術前均行經(jīng)食道心臟超聲檢查以排除左心房血栓，術前3 d應用低分子肝素抗凝治療，術前12 h停用?；颊咝g后至少規(guī)律應用抗凝藥3個月，國際標準化比值（INR） 維持在2.0～3.0，并根據(jù)CHA2DS2-VASc評分及心律情況決定是否停用藥物，術后應用抑酸藥物4～6周。

1.2.2 生化指標和NLR檢測所有研究對象均于入院后次日清晨空腹使用含10%EDTA-K2抗凝劑采血管采集靜脈血2 ml，混勻，使用全自動血細胞分析儀化驗血常規(guī)，采用電阻法與激光計數(shù)相結合的原理進行中性粒細胞和淋巴細胞計數(shù)，NLR是指中性粒細胞和淋巴細胞絕對值的比值；所有采血經(jīng)預處理后在3 h內(nèi)使用直接酶學比色法（CHE/CHOD法）完成血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的測定，檢測儀器為ADVIA2400全自動生化分析儀。

1.2.3 超聲心動圖檢查所有入選研究對象均于入院后次日行超聲心動圖檢查，選用飛利浦IE33彩色多普勒超聲診斷儀測量左心室收縮末期左房前后徑（LAD）、左室射血分數(shù)（LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）。

1.2.4 隨訪情況術后第3、6和12個月行常規(guī)心電圖或24 h動態(tài)心電圖檢查明確有無AF、心房撲動（房撲）或者房性心動過速（房速）等快速房性心律失常的發(fā)生；復發(fā)的定義為：術后3個月經(jīng)過12導聯(lián)心電圖或者24 h動態(tài)心電圖明確為AF、房撲或房速持續(xù)時間超過30 s。

1.3 統(tǒng)計學處理采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行分析數(shù)據(jù)。計量資料采用（±s）表示，組間比較用t檢驗或One-way ANVOA檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)（構成比）表示，組間比較用χ2檢驗。使用Cox多因素回歸分析校正復發(fā)的危險因素，Kaplan-Meier生存分析比較不同NLR水平的復發(fā)率有無差異，采用ROC曲線評估NLR對術后AF復發(fā)的預測價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 隨訪結果經(jīng)過平均15個月的隨訪后，共40例（31.0%）復發(fā)。以NLR的四分位數(shù)進行分組，從低到高的復發(fā)率分別為5（15.6%）、8（24.2%）、9（28.1%）、18（56.3%），將高水平NLR復發(fā)率分別與低水平相比，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（圖1）。

2.2 AF復發(fā)組與未復發(fā)組臨床資料比較陣發(fā)性AF復發(fā)25例（24.8%），持續(xù)性AF復發(fā)15例（53.6%），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.004）。復發(fā)組的男性比例較未復發(fā)組低（P＜0.05），復發(fā)組的持續(xù)性AF比例較未復發(fā)組高（P＜0.05），且左房內(nèi)徑顯著增大[（44±6）mmvs.（41±5）mm，P=0.002]，其余指標無統(tǒng)計學差異（表1）。

2.3 影響AF術后復發(fā)的因素COX多因素分析提示，女性（P=0.019）、持續(xù)性AF（P=0.001）、左房內(nèi)徑（P=0.001）和NLR（P=0.005）是AF術后復發(fā)的獨立危險因素（表2）。

為了進一步評估NLR水平對AF術后復發(fā)的影響，將NLR以四分位數(shù)引入回歸分析，得出高水平的NLR（＞2.36）會增加AF術后復發(fā)率（HR=3.917，95%CI：1.363～11.257，P=0.011）（表3）。

2.4 Kaplan-Meier復發(fā)曲線顯示不同水平NLR對術后復發(fā)的影響存在顯著差異（Log-Rank：P=0.002）（圖2）。

圖1 不同NLR水平復發(fā)率比較

2.5 NLR對AF術后復發(fā)的預測價值通過繪制ROC曲線評估NLR對術后AF復發(fā)的預測價值，所有AF患者NLR的AUC為0.701（95%CI：0.597～0.805，P＜0.001），cut-off值2.06；陣發(fā)性AF患者NLR的AUC為0.675（95%CI：0.543～0.806，P=0.009），cut-off值2.60；持續(xù)性AF患者NLR的AUC為0.80（95%CI：0.625～0.975，P=0.007），cut-off值1.81（圖3）。

表1 房顫復發(fā)組和未復發(fā)組臨床資料比較

表2 Cox回歸分析校正房顫術后復發(fā)的危險因素

表3 將NLR以分類變量引入Cox回歸分析

圖2 不同水平NLR對復發(fā)的影響比較

圖3 ROC曲線評估NLR對術后房顫復發(fā)的預測價值

3 討論

AF是常見的心律失常，AF患者心室不能完全充盈，心排血量明顯下降，因而容易引起心力衰竭。此外AF患者中腦梗塞發(fā)病率明顯增高，AF是缺血性腦卒中最重要的危險因素[1]。目前隨著技術的不斷進步和提高，RFCA已經(jīng)成為治療AF的一線方法，有著較高的成功率，能顯著提高AF患者的生活質(zhì)量[2]。目前環(huán)肺靜脈電隔離的治療成功率為60%～90%[3]。然而術后復發(fā)問題一直都是RFCA治療AF的絆腳石[4]。因此，早期預測復發(fā)有重要意義。

1983年Bass等學者首次提出NLR的概念，NLR是體內(nèi)炎性反應和氧化應激激活的標志物，反映體內(nèi)中性粒細胞與淋巴細胞的平衡狀態(tài)。NLR將兩種白細胞亞型的預測風險整合在一起，較單一因素有更強的預測價值，NLR越高失衡越嚴重，代表炎癥反應越強烈。既往有研究表明高水平的NLR與冠脈旁路移植術后新發(fā)AF相關[5]。對于心衰患者，高水平的NLR會顯著增加其死亡率[6]。國外一篇Meta分析提示基線NLR水平與RFCA和電復律術后AF復發(fā)存在顯著關聯(lián)[7]?？梢奛LR是多種心血管疾病短期和長期預后的獨立預測因素，但就炎癥是AF的原因還是結果、炎癥是直接參與AF還是通過參與AF發(fā)病相關的心血管疾病間接參與AF，仍沒有清晰的認識[8]。

本文通過回顧性分析129例接受環(huán)肺靜脈電隔離治療的AF患者的臨床資料，主要有以下結論：術前高NLR水平會增加AF術后復發(fā)的可能，NLR是AF術后復發(fā)的獨立危險因素；無論對陣發(fā)性AF還是持續(xù)性AF，NLR對AF術后復發(fā)均有較好的預測價值。

AF患者外周血中性粒細胞淋巴細胞比值增高，可能與AF患者血液中炎性細胞因子抑制中性粒細胞凋亡和促進淋巴細胞凋亡有關。炎癥反應導致心房細胞電生理和結構改變，心房肌細胞鈣超載誘導心房肌細胞凋亡，心房纖維組織增生引起心房基質(zhì)重構，最終形成惡性循環(huán)，促進術后AF的復發(fā)。本文中，持續(xù)性AF患者術前NLR水平高于陣發(fā)性AF患者[（2.2±0.9）vs.（2.0±0.8）]，表明持續(xù)性AF炎癥反應劇烈。NLR與AF體內(nèi)炎癥反應密切相關，并且肯定了NLR作為AF的獨立危險因子的預測價值。本文發(fā)現(xiàn)，術前NLR水平較高的患者術后AF復發(fā)的可能性是低NLR水平患者的3.9倍，從低水平到高水平NLR，術后1年無復發(fā)率分別為90.6%、81.8%、75.0%和62.5%（P=0.051），經(jīng)過平均15個月的隨訪，低水平到高水平NLR復發(fā)率分別為15.6%、24.2%、28.1%和56.3%，存在顯著差異（P=0.003）。Trivedi等[9]的研究進一步發(fā)現(xiàn)，陣發(fā)性AF患者術前NLR水平是術后復發(fā)的獨立危險因素。本文同樣發(fā)現(xiàn)，術前NLR與AF術后復發(fā)相關（HR=1.479，95%CI：1.127～1.939，P=0.005）。與Trivedi等的研究不同的是，本研究還納入持續(xù)性AF患者，且在校正AF類型等因素后，NLR仍是AF術后復發(fā)的危險因素，且越高水平NLR，術后復發(fā)的可能性越大（HR=3.917，95%CI：1.363～11.257，P=0.011）。本文還提示，無論陣發(fā)性AF還是持續(xù)性AF，NLR對AF術后復發(fā)都顯示出較好的預測價值（AUC=0.675和0.80，P均＜0.05）。但是持續(xù)性AF組的最佳界斷值低于陣發(fā)性AF組，可能是因為持續(xù)性AF的發(fā)生、發(fā)展機制較陣發(fā)性AF復雜，炎癥反應和心房重構相互作用，導致最佳界斷值較低[10]。

NLR作為一種便捷易測的實驗室檢查方法，對RFCA術后AF復發(fā)有一定預測價值。因此在RFCA術前可以通過測定NLR水平來評估患者術后AF的復發(fā)風險，從而篩查高危患者，給予相應的強化干預方案，以達到改善患者術后遠期預后的目的。但本研究仍存在局限性：本研究是一項單中心研究，其結論尚需多中心大樣本的研究來進一步驗證；隨訪時間過短且隨訪過程中可能忽略無癥狀性AF的發(fā)生；本文為回顧性研究，有待更多前瞻性研究證據(jù)支持[11]。