不同劑量鹽酸替羅非班聯(lián)合PCI對急性心肌梗死的臨床療效研究

馮強(qiáng)，李作坤，張坡

急性心肌梗死是臨床常見的心血管疾病，是由于血小板粘附和血小板聚集引起心肌細(xì)胞長時(shí)間血供不足所致的缺血性心肌壞死，該病有發(fā)病急驟、病情兇險(xiǎn)、死亡率高、預(yù)后差等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅患者的健康和生命質(zhì)量[1]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）是目前臨床治療急性心肌梗死的常見手段，通過心導(dǎo)管技術(shù)使冠狀動(dòng)脈快（冠脈）速開放以重建冠脈灌注，改善心肌缺血狀態(tài)[2]。但研究顯示[3]，常規(guī)PCI可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同程度的術(shù)后并發(fā)癥，如導(dǎo)致遠(yuǎn)端末梢血管微栓塞而引發(fā)圍術(shù)期及術(shù)后遠(yuǎn)期血栓事件等。鹽酸替羅非班為非肽類血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，它具有抗凝、抗血小板以及減少血栓發(fā)生等作用，研究表明[4,5]，PCI中給予鹽酸替羅非班能有效抑制急性心肌梗死患者血小板聚集及血栓形成過程，改善PCI中冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，提高術(shù)后心肌血液灌注水平。關(guān)于PCI中不同劑量鹽酸替羅非班對急性心肌梗死臨床治療效果的影響，目前相關(guān)研究相對較少。本研究在PCI后給予不同劑量鹽酸替羅非班治療，旨在探討其對急性心肌梗死患者的臨床療效及安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組收集2015年3月至2018年1月于湖北省襄陽市解放軍第四七七醫(yī)院心內(nèi)科收治的90例急性心肌梗死患者為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床檢查證實(shí)為急性心肌梗死患者，且符合《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》中關(guān)于急性心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②患者發(fā)病至入院時(shí)間＜12 h；③行急診PCI；④無鹽酸替羅非班藥物過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期及哺乳期的女性；②肝、腎功能障礙者；③既往心肌梗死病史患者；④風(fēng)濕性心臟病、感染性心內(nèi)膜炎、心肌病、心肌炎等心臟疾病患者；⑤納入研究前1個(gè)月內(nèi)有手術(shù)史及重大創(chuàng)傷史的患者；⑥近1個(gè)月內(nèi)服用過血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑、免疫抑制劑等可能影響本研究結(jié)果藥物的患者；⑦血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、炎癥性疾病患者；⑧惡性腫瘤患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，觀察組PCI術(shù)中給予全劑量（0.15 μg/kg·min）鹽酸替羅非班治療，對照組PCI術(shù)中給予半劑量（0.075 μg/kg·min）鹽酸替羅非班治療。其中觀察組45例，男性26例，女性19例；年齡35～79歲，平均年齡（53.82±6.95）歲；梗死部位：前壁31例，非前壁14例；術(shù)前心功能Killip分級：Ⅰ級13例，Ⅱ級20例，Ⅲ級12例。對照組45例，男性23例，女性22例；年齡38～77歲，平均年齡（55.19±6.37）歲；梗死部位：前壁28例，非前壁17例；術(shù)前心功能Killip分級：Ⅰ級10例，Ⅱ級24例，Ⅲ級11例。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，研究對象家屬知情同意并在知情同意書上簽字。

1.2 研究方法兩組患者均行急診PCI，術(shù)前進(jìn)行常規(guī)的檢查，包括血壓、心率、肝、腎功能等，同時(shí)PCI前2 h口服并咀嚼0.3 g阿司匹林片（修正藥業(yè)集團(tuán)長春高新制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字號(hào)：H22022800），0.3 g硫酸氫氯吡格雷片（國藥準(zhǔn)字號(hào)：H20130296），手術(shù)前兩組患者均行冠狀動(dòng)脈造影檢查，以評估PCI實(shí)施方案。觀察組患者PCI過程中在球囊擴(kuò)張病變血管后通過梗死相關(guān)動(dòng)脈以濃度為的10 μg/kg靜脈注射鹽酸替羅非班，并以0.15 μg/kg·min靜脈泵入，持續(xù)時(shí)間為24 h。對照組患者PCI過程中以濃度為10 μg/kg的靜脈注射鹽酸替羅非班，并以0.075 μg/kg·min靜脈持續(xù)泵入，持續(xù)時(shí)間為24 h。PCI過程中對患者相應(yīng)血管的出血情況密切關(guān)注，如出血嚴(yán)重則停止泵入鹽酸替羅非班。術(shù)后對兩組患者行皮下注射肝素（0.3 ml）以抗凝血，2/d，持續(xù)3～5 d。手術(shù)后半年內(nèi)兩組患者均給予阿司匹林腸溶片（100 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）治療。

1.3 評價(jià)指標(biāo)①手術(shù)后對兩組患者均行冠狀動(dòng)脈造影以評估患者的TIMI心肌灌注（TMP）分級、梗死相關(guān)血管TIMI血流分級[7]；②治療前后抽取兩組患者6 ml外周血，其中3 ml用于測定血小板集聚率和血小板計(jì)數(shù)，檢測儀器為北京賽科希德科技公司提供，同時(shí)檢測血小板計(jì)數(shù)；③評價(jià)兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)，包括左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；④以2000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，收集上清液采用酶聯(lián)免疫吸附法測定人可溶性CD40配體（sCD40L）和超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平；⑤PCI后隨訪半年，記錄兩組患者發(fā)生的不良心血管事件，包括心絞痛頻繁發(fā)作、惡性心律失常、心肌再次梗死、急性心力衰竭、心源性休克等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理本研究中所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0軟件錄入及統(tǒng)計(jì)分析，定量資料的描述采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，兩組獨(dú)立樣本的比較采用成組t檢驗(yàn)，定性資料的描述采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，結(jié)果為等級資料采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較兩組患者性別、年齡、BMI等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 兩組患者術(shù)后TMP心肌灌注分級、TIMI血流分級比較PCI后，兩組患者TMP分級、TIMI血流分級經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組患者TMP分級、TIMI血流分級優(yōu)于對照組（表2）。

2.3 兩組患者治療前后血小板集聚率、血小板計(jì)數(shù)比較兩組患者治療前血小板集聚率、血小板計(jì)數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者血小板集聚率、血小板計(jì)數(shù)低于治療前，且觀察組治療后血小板集聚率、血小板計(jì)數(shù)低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

2.4 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較兩組患者治療前的LVEDD、LVEF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者LVDd低于治療前，LVEF高于治療前，且觀察組治療后LVEDD低于對照組，LVEF高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表2 比較兩組患者術(shù)后TMP分級、TIMI血流分級（n，%）

表3 比較兩組患者治療前后血小板集聚率、血小板計(jì)數(shù)（±s）

表3 比較兩組患者治療前后血小板集聚率、血小板計(jì)數(shù)（±s）

注：與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 血小板集聚率（%） 血小板計(jì)數(shù)（109/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 45 56.34±9.86 15.29±10.15a186.32±24.56 117.67±28.91a對照組 45 54.97±10.75 26.72±10.83a190.41±26.93 153.38±25.86a t值 — 0.632 -5.176 -0.759 -6.185 P值 — 0.530 ＜0.001 0.454 ＜0.001

2.5 兩組患者治療前后sCD40L、hs-CRP水平比較兩組患者治療前sCD40L、hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者sCD40L、hs-CRP水平低于治療前，且觀察組治療后sCD40L、hs-CRP水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表5）。

2.6 兩組患者術(shù)后不良心血管事件發(fā)生率比較PCI后隨訪半年，兩組患者發(fā)生不同程度的不良心血管事件，包括心絞痛頻繁發(fā)作、惡性心律失常、心肌再次梗死、急性心力衰竭、心源性休克，兩組不良心血管事件總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表6）。

表4 比較兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)（±s）

表4 比較兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)（±s）

注：LVEDD：左室舒張末期內(nèi)徑；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) L V E D D（m m） L V E F（%）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 4 5 6 3.2 4±5.1 9 5 0.7 8±6.2 2 a 4 9.7 3±6.3 8 5 7.8 2±6.0 6 a對照組 4 5 6 2.0 7±4.7 8 5 7.3 6±5.6 1 a 5 0.0 8±6.1 1 5 3.6 0±5.7 9 a t值 — 1.1 1 6 -5.2 7 3 -0.2 7 8 3.3 8 9 P值 — 0.2 6 9 ＜0.0 0 1 0.7 9 1 0.0 0 1

表5 比較兩組患者治療前后sCD40L、hs-CRP水平（±s）

表5 比較兩組患者治療前后sCD40L、hs-CRP水平（±s）

注：sCD40L：人可溶性CD40配體；hs-CRP：超敏C反應(yīng)蛋白；與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) s C D 4 0 L（n g/m l） h s-C R P（n g/m l）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 4 5 5.7 6±0.3 9 3.9 5±0.4 6 a 6.2 8±0.7 6 4.0 9±0.8 3 a對照組 4 5 5.6 2±0.4 7 4.7 3±0.4 0 a 6.4 1±0.7 2 5.2 4±0.6 9 a t值 — 1.8 7 2 -8.5 8 1 -0.8 3 9 -7.1 5 6 P值 — 0.0 6 5 ＜0.0 0 1 0.4 0 7 ＜0.0 0 1

表6 比較兩組患者術(shù)后不良心血管事件發(fā)生率（n，%）

3 討論

急性心肌梗死臨床治療原則是通過手術(shù)將閉塞的冠狀動(dòng)脈血管開通，以使心肌細(xì)胞的血液灌注盡快恢復(fù)，確保即將因缺血而壞死的心肌組織存活，從而改善急性心肌梗死患者預(yù)后[8,9]。PCI是改善再灌注、恢復(fù)心肌組織正常血流的重要手段，也是目前治療急性心肌梗死的主要方式，但是研究顯示[10]，PCI可能使斑塊破裂出血加重，并激活血小板，進(jìn)一步促進(jìn)血栓形成，而冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成與不良心血管事件發(fā)生密切相關(guān)，同時(shí)也是導(dǎo)致急性心肌梗死患者死亡的重要原因。因此，在PCI中采取積極的措施抗血小板凝集具有重要意義。

目前，臨床常以氯吡格雷、阿司匹林及血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑等進(jìn)行抗血小板治療，其中氯吡格雷、阿司匹林等只能抑制血小板相關(guān)部分酶/受體活性，無明顯的抗血小板凝集作用，血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑特異性阻斷通道中GPⅡb/Ⅲa受體，進(jìn)而抑制血小板激活，同時(shí)還能完全消除激活劑所致血小板聚集[11,12]。鹽酸替羅非班屬于非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，在血漿中的半衰期為1～2 h，通過阻斷纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，進(jìn)而抑制血小板的聚集和血栓的形成[12,13]。

研究表明[14]，鹽酸替羅非班通過降低血小板的活化而抑制血小板黏附集聚，進(jìn)而預(yù)防血栓的形成。馮軍鵬等[15]研究發(fā)現(xiàn)鹽酸替羅非班能有效預(yù)防PCI后支架內(nèi)血栓形成。李冀等[3]研究發(fā)現(xiàn)，較PCI前靜脈注射給藥相對，術(shù)中冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射鹽酸替羅非班可使相關(guān)梗死血管栓塞部位的血藥濃度最高，迅速溶解血栓，從而有效改善患者術(shù)后心肌灌注，促進(jìn)患者心功能恢復(fù)。肖艷等[11]發(fā)現(xiàn)，PCI中給予不同劑量鹽酸替羅非班能有效改善急性心肌梗死患者心肌灌注，且高劑量效果更好。王謹(jǐn)[16]發(fā)現(xiàn)半劑量鹽酸替羅非班聯(lián)合PCI老年急性冠脈綜合征合并糖尿病患者的安全性高于全劑量?？梢姡琍CI聯(lián)合不同劑量鹽酸替羅非班治療的臨床療效及安全性研究結(jié)論尚存爭議。

本研究旨在進(jìn)一步探討PCI術(shù)中冠脈給予不同劑量鹽酸替羅非班治療的臨床療效及安全性。結(jié)果顯示，PCI后，觀察組患者TMP分級以及TIMI血流分級優(yōu)于對照組，提示全劑量鹽酸替羅非班更能發(fā)揮抗血小板聚集的功能，從而有利于患者恢復(fù)冠脈血流以及心肌組織的血液灌注。結(jié)果進(jìn)一步顯示，兩組患者治療后的血小板集聚率、血小板計(jì)數(shù)低于治療前，且觀察組治療后血小板集聚率、血小板計(jì)數(shù)低于對照組，提示不同劑量鹽酸替羅非班均能有效降低PCI后血小板集聚，減少血栓形成，且劑量越高，效果越顯著，與有關(guān)研究結(jié)果相似[11]。兩組患者治療后LVEDD較治療前降低，LVEF升高，且觀察組治療后LVEDD低于對照組，LVEF高于對照組，提示PCI中聯(lián)合全劑量鹽酸替羅非班能有效改善患者心功能，推測其機(jī)制，可能是因?yàn)辂}酸替羅非班能有效降低血小板集聚，減少血栓形成，減少心肌再梗死，改善心功能。hs-CRP是評估心血管疾病炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度的重要標(biāo)志物，其水平越高提示炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重，sCD40L為跨膜糖蛋白，介導(dǎo)了炎癥反應(yīng)以及免疫過程的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的sCD40L、hs-CRP水平較治療前降低，且觀察組治療后的sCD40L、hs-CRP水平低于對照組，表明鹽酸替羅非班能緩解PCI后的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，使斑塊穩(wěn)定，以減輕心肌梗死PCI后支架再狹窄，對減少術(shù)后不良心血管事件發(fā)生有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)[17]，鹽酸替羅非班可能會(huì)增加PCI后出血風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重者甚至危及患者生命，因此，在保證藥效的前提下控制其用藥量是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，PCI后隨訪半年發(fā)現(xiàn)，兩組患者均發(fā)生不同程度不良心血管事件，但是兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示全劑量鹽酸替羅非班并未增加PCI后不良心血管事件，安全有效。

綜上所述，PCI中聯(lián)合不同劑量鹽酸替羅非班能有效改善急性心肌梗死患者心肌灌注和冠脈血流，抑制血小板集聚，改善患者心功能，抑制炎癥反應(yīng)，減少術(shù)后不良心血管事件發(fā)生率，且全劑量效果最佳，安全有效，有臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。本研究未評估不同劑量對患者遠(yuǎn)期不良心血管事件發(fā)生率的影響，這也是該研究局限之一，下一步將延長隨訪時(shí)間，以進(jìn)一步討論不同劑量治療的患者不良心血管事件發(fā)生率情況。