二磷酸腺苷血小板聚集率與急性冠脈綜合征患者近期心血管事件的相關(guān)性研究

賈媛 ，白世茹，李如意， 杜榮品

急性冠脈綜合征（ACS）是臨床上的常見急癥，心血管不良事件發(fā)生率極高，是導(dǎo)致心源性猝死的主要原因之一。它以冠狀動脈（冠脈）粥樣硬化斑塊破裂后繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)，而血小板活化和聚集在血栓形成中起關(guān)鍵作用，是導(dǎo)致ACS的直接原因，因此抗血小板聚集是治療ACS的關(guān)鍵。阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12受體抑制劑，即雙聯(lián)抗血小板治療是目前抑制ACS患者血小板反應(yīng)性及預(yù)防缺血性事件發(fā)生的關(guān)鍵治療[1-3]。目前常用的血小板功能檢測方法包括光比濁法（LTA）血小板聚集功能測定、血栓彈力圖檢測、VerifyNow快速血小板功能檢測法、血小板舒血管劑刺激磷蛋白檢測等[4]。其中以LTA為基本原理檢測血小板功能的方法最為普遍。LTA是測定血小板聚集度的“金標準”[5]。LTA血小板聚集功能檢測最初由Salzman于1960年提出，近年多項研究顯示，LTA檢測血小板高反應(yīng)性（HPR）與患者發(fā)生血栓事件的風(fēng)險相關(guān)[6]。利用LTA檢測血小板聚集率能否反映抗血小板療效，在一定程度上預(yù)測冠心病患者發(fā)生血栓性事件的風(fēng)險仍有爭議。相關(guān)研究證實，阿司匹林抵抗發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險顯著增高[7]。阿司匹林抵抗定義為[8]：應(yīng)用實驗室血小板聚集率檢測顯示花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率≥70%。因此，為了排除阿司匹林抵抗患者對結(jié)果的影響，本研究入選患者的花生四烯酸血小板聚集率均低于70%。2013年美國高血小板活性共識推薦將ADP誘導(dǎo)血小板最大聚集率＞46%（LTA法）作為預(yù)測缺血事件發(fā)生的診斷界值[9]。本研究旨在對比分析ADP血小板聚集率達標與否同6個月內(nèi)發(fā)生心血管主要不良事件的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2016年9月至2017年9月于河北省人民醫(yī)院收治的ACS患者332例，對其臨床資料進行跟蹤分析。ACS患者包括不穩(wěn)定型心絞痛（UA）、急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。

入選標準：①臨床確診為急性冠脈綜合征（參考國際診斷標準，經(jīng)心電圖、癥狀、冠脈造影等確診）；②接受阿司匹林100 mg 1/d+氯吡格雷75 mg 1/d或替格瑞洛90 mg 2/d雙抗治療；③雙抗治療至少3 d后檢測血小板聚集兩項，且花生四烯酸聚集率＜70%。排除標準：①存在阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛禁忌證，或其他原因?qū)е虏荒苣褪苷?，如活動性出血、?重度肝、腎??；②存在凝血功能障礙，或既往有顱內(nèi)出血史、6個月內(nèi)消化道出血史、30 d內(nèi)大手術(shù)史；③預(yù)期生存時間不超過6個月；④精神病史或意識障礙導(dǎo)致無法配合研究。

1.2 分組入組研究對象根據(jù)ADP聚集率者分為A組（n=160例 ADP聚集率≤46%為達標）和B組（n=172例 ADP聚集率＞46%為未達標）。

1.3 隨訪采取門診隨訪、電話隨訪、查閱電子病歷相結(jié)合方式，于出院后6個月內(nèi)進行隨訪。

1.4 研究終點追蹤觀察患者出院后6個月內(nèi)主要心血管不良事件發(fā)生情況，主要終點事件包括心絞痛（定義為新發(fā)心電圖異常改變，或胸痛時間不超過30 min經(jīng)休息或含服藥物后可緩解，心肌酶測定排除心肌梗死）、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、腦卒中及心源性死亡等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料先進行正態(tài)性檢驗，如符合正態(tài)分布，則以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗進行統(tǒng)計學(xué)分析。不符合正態(tài)分布的采用中位數(shù)、25%百分位數(shù)、75%百分位數(shù)M（Q1，Q3）表示，兩組間比較用兩樣本非參數(shù)檢驗（Mann-Whitney U檢驗）進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料用率（%）或構(gòu)成比表示，兩組間的比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法。采用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，用Breslow檢驗篩選出P＜0.05變量，選擇影響終點事件發(fā)生的單因素變量進入多因素COX比例風(fēng)險回歸模型探討影響終點事件發(fā)生因素。采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者總體情況2016年9月至2017年9月共連續(xù)入選ACS患者332例，其中A組160例，B組172例，隨訪時間為患者出院后6個月內(nèi)，共隨訪306例，隨訪率92.4%，其中A組149例，隨訪率93.1%，B組157例，隨訪率91.3%。

2.2 基線資料比較兩組年齡、體質(zhì)指數(shù)、既往心梗病史、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）史、冠脈旁路移植術(shù)（CABG）史、心源性休克史、卒中史、心力衰竭、高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙史、家族史、左室射血分數(shù)（LVEF）、左室收縮末內(nèi)徑（ESD）、左室舒張末內(nèi)徑（EDD）、左心房內(nèi)徑（LA）、血紅蛋白含量（HGB）、血小板計數(shù)（PLT）、BNP、肌酐等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。A組的男性多于B組（P=0.027）。B組首次應(yīng)用氯吡格雷比例明顯高于A組（86.63%vs. 58.13%，P=0.000），A組首次應(yīng)用替格瑞洛的患者多于B組（40.63%vs. 11.63%，P=0.000），B組更換為替格瑞洛的比例高于A組（34.30%vs. 21.25%，P=0.013）。

2.3 兩組終點事件比較在隨訪期內(nèi)共116例發(fā)生終點事件，其中A組45例（包括心絞痛39例，死亡1例，心肌梗死1例，支架內(nèi)血栓1例，腦卒中3例），B組71例（包括心絞痛61例，死亡2例，心肌梗死3例，支架內(nèi)血栓1例，腦卒中4例）。A組6個月內(nèi)總的MACE發(fā)生率明顯低于B組（28.1%vs. 41.3%，P=0.012），A組6個月內(nèi)發(fā)生心絞痛事件少于B組（24.4%vs. 35.5%，P=0.028），兩組死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓、腦卒中發(fā)生率無明顯差異（P＞0.05）。

2.4 影響終點事件發(fā)生的因素進行單因素回歸分析（表2）。

2.5 采用Kaplan-Meier方法探討A、B兩組發(fā)生終點事件差異通過生存曲線圖可以看出：在隨訪過程中，A組（ADP聚集率≤46%為達標）終點事件的發(fā)生率均低于B組（ADP聚集率＞46%為未達標），經(jīng)Breslow檢驗后發(fā)現(xiàn)P＜0.05，兩組患者終點事件發(fā)生率有差別。說明ADP血小板聚集率達標組患者發(fā)生MACE風(fēng)險更低（圖1）。

2.6 近期臨床預(yù)后的多因素COX回歸分析為了篩選出預(yù)測近期臨床終點事件的危險因素，將單因素回歸分析中P＜0.05的變量納入多因素COX回歸分析，納入變量包括組別、PCI史、心衰史、LA、高血壓、肌酐，經(jīng)過多因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)，組別（HR=1.754，95%CI：1.193～2.578，P=0.004），高血壓（HR=2.373，95%CI：1.445～3.897，P=0.001），肌酐（HR=1.011，95%CI：1.004～1.019），P=0.004）是預(yù)測MACE事件的獨立危險因素（表3）。

表1 兩組患者基線資料比較

3 討論

抗血小板治療是降低急性冠脈綜合征患者血小板反應(yīng)性，抑制血栓事件發(fā)生的關(guān)鍵方法，也是預(yù)防MACE的有效措施。相關(guān)研究證實，不同機體對抗血小板藥物所產(chǎn)生的抗血小板效應(yīng)有所不同，這一現(xiàn)象被稱為血小板反應(yīng)多樣性[10]（VPR）?？寡“逯委熀驢PR定義為服用抗血小板藥物后，經(jīng)過血小板功能檢測發(fā)現(xiàn)血小板活性抑制不足，可能會發(fā)生支架內(nèi)血栓、心肌梗死和缺血性腦卒中等血栓事件。血小板低反應(yīng)性（LPR）者可能引發(fā)胃腸道出血、出血性腦卒中等高出血風(fēng)險，因此血小板功能異常時發(fā)生血栓性疾病和出血性疾病的風(fēng)險增加。血小板功能檢測可以及時對患者使用抗血小板藥物的療效進行有效的評價和監(jiān)控，指導(dǎo)臨床醫(yī)生進行必要的藥物調(diào)整，確?？寡“宓寞熜9,11]。約25%～50%的患者在服用抗血小板藥物后血小板抑制率未能達標[12]，故部分患者在接受標準雙聯(lián)抗血小板治療后仍會再發(fā)缺血事件[13]。在血小板功能檢測指導(dǎo)下進行強化抗血小板治療可減少冠心病患者發(fā)生心血管死亡、非致死性心肌梗死和支架內(nèi)血栓的風(fēng)險。因此有效開展血小板功能檢測、評估不同個體對抗血小板藥物的反應(yīng)性，并據(jù)此指導(dǎo)“個體化抗血小板治療”具有重要的臨床意義。LTA作為一種檢測血小板功能的方法，其檢測原理是：將血液通過離心方法獲得富含血小板的血漿，采用一系列不同濃度的血小板受體誘導(dǎo)劑（花生四烯酸、腺苷二磷酸、腎上腺素）刺激富含血小板的血漿，由于血小板聚集、沉淀，血漿濁度下降，經(jīng)光源照射，其透光率增加，根據(jù)血小板的聚集程度與血漿濁度成反比的原理，隨著血小板聚集程度的增加，血漿透光率增加。因而在加入致聚劑前后測定血漿透光率的最大變化幅度可反映激活血小板間的聚集程度的聚集率[14]。

表2 兩組終點事件發(fā)生影響因素的單因素回歸分析

圖1 兩組MACE的Kaplan-Meier生存曲線圖

表3 兩組患者MACE發(fā)生的預(yù)測因素（多因素COX回歸）

通過檢測血小板功能指導(dǎo)急性冠脈綜合征患者的抗血小板治療已成為當今冠心病領(lǐng)域的研究熱點。但ANTARCTIC研究認為，血小板功能檢測并不能改善老年急性冠脈綜合征PCI患者的臨床預(yù)后[15]?？梢?，目前血小板功能檢測在抗血小板治療中的臨床應(yīng)用仍存在很大爭議。近年來的MADONNA研究對血小板抑制劑個體化治療是否能改善PCI治療患者的臨床療效進行了調(diào)查。該研究納入798例PCI患者，分為指導(dǎo)組和非指導(dǎo)組，指導(dǎo)組根據(jù)血小板功能檢測結(jié)果對HPR患者進行強化抗血小板治療，隨訪1個月，結(jié)果表明，非指導(dǎo)組患者的支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險是指導(dǎo)組的7.9倍[16]。ISAR－HPR研究是一項觀察性隊列研究，該研究納入PCI術(shù)后氯吡格雷HPR的患者，其中非指導(dǎo)治療組患者428例，采用標準氯吡格雷治療方案；指導(dǎo)治療組患者571例，根據(jù)血小板功能檢測結(jié)果選擇氯吡格雷負荷劑量加倍或改用普拉格雷的方案，隨訪1月時指導(dǎo)治療組支架血栓發(fā)生率比非指導(dǎo)治療組明顯降低[17]。此外，我國學(xué)者對超過1300例心肌梗死PCI術(shù)后患者的血小板功能與再發(fā)心梗的相關(guān)性進行了研究，結(jié)果顯示心梗PCI術(shù)后應(yīng)用阿司匹林或氯吡格雷的HPR患者主要不良心腦血管事件發(fā)生率均明顯高于LPR患者[18]。與以往研究不同的是兩組支架內(nèi)血栓形成無明顯差異，考慮與患者應(yīng)用替格瑞洛或由氯吡格雷更換為替格瑞洛比例均較高有關(guān)，且研究證實[19]替格瑞洛能降低近期冠脈內(nèi)血栓事件發(fā)生，但不除外本研究隨訪時間較短，隨訪人數(shù)較少對臨床結(jié)局影響。本研究發(fā)現(xiàn)，ADP血小板聚集率達標患者的6個月MACE發(fā)生率明顯低于未達標患者，其中心絞痛事件明顯減少?？紤]心絞痛發(fā)生與血小板高反應(yīng)性有關(guān)，且以往研究報道HPR可能加速動脈粥樣硬化進程，促進動脈血栓形成，與心絞痛發(fā)生密切相關(guān)[20]，臨床上給予抗血小板治療不僅可以預(yù)防血栓形成，還有助于減輕斑塊負荷。本研究結(jié)果支持通過血小板功能檢測在一定程度上識別血小板高反應(yīng)性的患者，并進行干預(yù)以改善患者的臨床結(jié)局。