腫瘤微環(huán)境與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化在腫瘤轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展

曹衛(wèi)剛,楊振林

(濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，山東 煙臺(tái) 264100)

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transition，EMT)是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制，而腫瘤微環(huán)境影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，本文主要是對(duì)腫瘤微環(huán)境與EMT在腫瘤轉(zhuǎn)移中的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境,又稱(chēng)腫瘤基質(zhì)，是腫瘤細(xì)胞發(fā)生、發(fā)展的“土壤”，主要有多種細(xì)胞外基質(zhì)和基質(zhì)細(xì)胞組成(表1)[1-7]。腫瘤微環(huán)境能夠?yàn)槟[瘤細(xì)胞提供生長(zhǎng)場(chǎng)所和逃脫免疫攻擊保護(hù)，同時(shí)分泌各種細(xì)胞因子。組織缺氧、pH減低、間質(zhì)高壓、血管高滲透性、腫瘤血管形成，炎癥反應(yīng)等特點(diǎn)[1]。

腫瘤微環(huán)境的形成與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移是相互作用、相互影響的動(dòng)態(tài)過(guò)程。腫瘤微環(huán)境能引起腫瘤細(xì)胞基因組變異，提供腫瘤細(xì)胞支撐屏障和免疫逃脫，提供間質(zhì)性高壓，促進(jìn)細(xì)胞間質(zhì)改變，如微血管密度增加和炎癥細(xì)胞增多等。炎癥因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖及血管生成與轉(zhuǎn)移，影響免疫應(yīng)答反應(yīng)，改變化療藥物的療效。炎癥微環(huán)境可引起腫瘤細(xì)胞表型的EMT。研究[8]發(fā)現(xiàn)，微環(huán)境能夠促使腫瘤細(xì)胞的EMT。腫瘤微環(huán)境起始為腫瘤細(xì)胞提供免疫保護(hù)，逃脫免疫攻擊，后期主要是促進(jìn)新生血管形成。

表1 腫瘤微環(huán)境部分成分及作用[1-7]

2 EMT

EMT是胚胎發(fā)育、組織再生、器官纖維化和創(chuàng)傷愈合等的基礎(chǔ)活動(dòng)。EMT可分為3大類(lèi)(表2)[9]。EMT是動(dòng)態(tài)變化的，同時(shí)具有可逆性(表3)[10]。病理性EMT是腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制，激活EMT信號(hào)通路，轉(zhuǎn)化為運(yùn)動(dòng)能力強(qiáng)的間質(zhì)表型，轉(zhuǎn)移到其他組織器官通過(guò)間質(zhì)-上皮化(mesenchymal-epithelialtransition，MET)繼續(xù)生長(zhǎng)。EMT使腫瘤細(xì)胞耐藥性增強(qiáng)，基底膜降解、血管生成、影響腫瘤微環(huán)境。E-鈣黏蛋白低表達(dá)發(fā)生在EMT早期，是重要誘發(fā)因素。E-鈣黏蛋白的低表達(dá)使細(xì)胞骨架改變，基底膜降解，活動(dòng)性增強(qiáng)，引起腫瘤高侵襲力[11]。N-鈣黏蛋白的高表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向間質(zhì)轉(zhuǎn)化，可作為高轉(zhuǎn)移性風(fēng)險(xiǎn)因子。

表2 EMT的分類(lèi)

表3 EMT的表現(xiàn)

3 腫瘤微環(huán)境、EMT與腫瘤轉(zhuǎn)移

EMT由腫瘤微環(huán)境中的缺氧及炎癥因子誘導(dǎo)啟動(dòng)，EMT的發(fā)生又作用于腫瘤微環(huán)境，兩者相互作用，相互影響，促使腫瘤轉(zhuǎn)移[10]。

3.1 低氧腫瘤微環(huán)境是低氧酸性環(huán)境，主要原因是腫瘤細(xì)胞的速度增長(zhǎng)，腫瘤體積高度增大，需氧量劇增，而腫瘤血管重建緩慢，腫瘤組織內(nèi)缺氧。缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)與氧感受器的作用，通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)通路激活靶基因的轉(zhuǎn)錄，啟動(dòng)EMT。缺氧時(shí)Twist與HIF-1α結(jié)合，與Snail蛋白相互作用，抑制E-鈣黏蛋白的表達(dá)，啟動(dòng)EMT，使腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移[12]。HIF-1α能夠激活乳腺癌細(xì)胞Notch通路，從而啟動(dòng)EMT[13]。

3.2 腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中的抑制性中間體,腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞來(lái)自于上皮腫瘤細(xì)胞，并通過(guò)TGF-β啟動(dòng)信號(hào)通路，下調(diào)E-鈣黏蛋白的表達(dá)，促使EMT。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞可能通過(guò)誘導(dǎo)EMT來(lái)增加腫瘤細(xì)胞的侵襲性[ 14]。

3.3 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是微環(huán)境中影響腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的相關(guān)細(xì)胞。趨化因子招募腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的低氧區(qū)進(jìn)行表型轉(zhuǎn)化，上調(diào)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、EGF、TGF、HIF-1、VEGF和MMPs等的表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[15-16]。

3.4 VEGFVEGF是由腫瘤細(xì)胞、免疫炎癥細(xì)胞等分泌的，能夠誘導(dǎo)腫瘤血管生成，引起間質(zhì)壓力增高和組織低氧。HIF-1α能夠上調(diào)賴(lài)氨酰氧化酶，活化Snail蛋白，抑制E-鈣黏蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)EMT的發(fā)生[13]。

3.5 MMPsMMPs通過(guò)釋放TGF-α、β，EGF，激活多種腫瘤信號(hào)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，降解胞外基質(zhì)，調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、影響血管形成、抑制腫瘤凋亡，誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生EMT，促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[17]。Brzozowa等[18]發(fā)現(xiàn)MMP-3在誘導(dǎo)EMT。

4 小結(jié)

EMT是多種腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的一種重要機(jī)制，也是我們研究腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的新的思路。目前EMT發(fā)生機(jī)制的研究已取得了進(jìn)展，由于其復(fù)雜性和技術(shù)水平的局限，還有很多問(wèn)題需要我們?nèi)ヌ剿鳌MT是一個(gè)動(dòng)態(tài)演變過(guò)程，是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要起始階段。MET是EMT腫瘤細(xì)胞的繼續(xù)生長(zhǎng)階段。兩者之間相互轉(zhuǎn)化，互相作用，為我們進(jìn)一步研究提供新的思考。腫瘤微環(huán)境是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的物質(zhì)基礎(chǔ)，影響著EMT的啟動(dòng)，兩者的相互影響，需要我們多角度、多思路研究。希望通過(guò)我們共同的研究，能夠?yàn)橹委熌[瘤的轉(zhuǎn)移提供新的理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。