國產(chǎn)甲磺酸伊馬替尼治療兒童慢性髓系白血病慢性期的早期療效和安全性分析

張利強(qiáng) 陳振萍 鄭 杰 馬 潔 吳潤暉

(國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液腫瘤中心 兒童血液病與腫瘤分子分型北京市重點實驗室 兒科學(xué)國家重點學(xué)科 兒科重大疾病研究教育部重點實驗室，北京 100045)

慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是一種惡性骨髓增生性疾病，CML自然病程分為慢性期(chronic phase of CML，CP-CML)、加速期(accelerated phase of CML，AP-CML)、急變期(blast phase of CML，BP-CML),白血病細(xì)胞增生而不分化成熟最終進(jìn)展為急性白血病，發(fā)病機(jī)制是9 號染色體和 22 號染色體易位形成經(jīng)典費城(Philadelphia，Ph)染色體，產(chǎn)生BCR-ABL融合基因?qū)е鹿撬璁惓Ｔ錾鶾1-3]。甲磺酸伊馬替尼作為治療CML的經(jīng)典的一代酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，提高了成人CP-CML總生存率和長期療效[4-5]，在兒童CP-CML治療中主要依據(jù)成人經(jīng)驗，應(yīng)用進(jìn)口原研藥(格列衛(wèi))也獲得了滿意療效。隨著國產(chǎn)仿制藥出現(xiàn)，藥品價格明顯下降，在成人醫(yī)院多中心臨床研究中獲得很好的療效和安全性，目前國內(nèi)尚缺乏大宗兒童CP-CML應(yīng)用國產(chǎn)仿制藥的相關(guān)的臨床資料，因此，將首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院初診兒童CP-CML應(yīng)用國產(chǎn)仿制藥的早期療效及安全性進(jìn)行回顧性分析，為兒童CML應(yīng)用國產(chǎn)仿制品提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院2014年1月至2018年1月初診治療的35例CP-CML兒童作為研究對象[均符合世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)診斷標(biāo)準(zhǔn)]，中位年齡10歲(1～16歲)，男性18名，女性17名，入組患兒除羥基脲、干擾素外未接受其他任何抗CML藥物治療。根據(jù)自身經(jīng)濟(jì)能力自愿選擇國產(chǎn)仿制藥(商品名昕維，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品)或進(jìn)口原研藥(格列衛(wèi)),所有患兒家長均簽訂知情同意書，本研究通過本院倫理委員會審批(2018-k-128)。

1.2 方法

將35例患兒根據(jù)使用藥物種類分為2組，20例患兒接受國產(chǎn)仿制藥(昕維)治療，15例患兒接受原研藥(格列衛(wèi))治療。患兒臨床資料，詳見表1。所有患者均給予伊馬替尼260～340 mg/m21次/d。研究者可根據(jù)患者的不良反應(yīng)酌情調(diào)整治療劑量。開始服藥后的3個月內(nèi)每1～2周檢測外周血細(xì)胞計數(shù)和白細(xì)胞分類1次；3個月后，每個月檢測1次?；€時、服藥后3、6、12個月時檢查外周血常規(guī)、骨髓染色體、骨髓BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平。

1.3 有效性評估

完全血液學(xué)反應(yīng)(complete hematologic response，CHR)、細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)[分為主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(minor cytogenetic response，MCyR)和完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(complete cytogenetic response，CCyR)]、分子學(xué)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)參照2015年美國綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)發(fā)布的CML診療指南[3]。

1.4 安全性評估

根據(jù)美國國家癌癥協(xié)會/美國國立衛(wèi)生研究院(National Cancer Institute/National Institutes of Health，NCI/NIH)常見毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0版本[6]進(jìn)行分級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。對于連續(xù)變量，由于數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，采用中位數(shù)和最大、最小值描述，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；對于分類變量由于樣本量較小，組間比較采用Fisher精確概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料

本研究收集的35例兒童CP-CML患者，男∶女=1.06∶1； 脾大患兒占80%。35例患兒治療均超過3個月，其中31例患兒治療超過6個月，25例患兒治療超過12個月，詳見表1。

2.2 治療反應(yīng)

治療3個月時，國產(chǎn)仿制藥CHR率為75%(15/20)；80%(16/20)獲得MCyR，45%(9/20)BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平≤10%。治療6個月時，CHR率為94%(15/16)；CCyR為62.5%(10/16)；43.8%(7/16)BCR-ABL≤1%。治療12個月時，CCyR為92.3%(12/13)；77%(10/13)BCR-ABL≤0.1%。治療3個月時，國產(chǎn)仿制藥CCyR略低于原研藥組，其他差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

表1 患兒臨床資料分析Tab. 1 Clinical characteristics of the patients [M(P25，P75), n(%)]

表2 伊馬替尼治療兒童CP-CML療效反應(yīng)Tab. 2 Efficacy of imatinib in the treatment of pediatric CP-CML

CML:chronic myeloid leukemia;CHR：complete hematologic response;MCyR：minor cytogenetic response ;CCyR：complete cytogenetic response.

2.3 安全性評估

20例患者進(jìn)行了藥物不良反應(yīng)評估：血液學(xué)不良反應(yīng)15%(3/20)，多為1～2級不良反應(yīng)，無嚴(yán)重Ⅳ級不良反應(yīng)；短暫停藥或減量后均可恢復(fù)。非血液學(xué)不良反應(yīng)依次為疼痛35%(7/20)，消化道癥狀25%(5/20)，水腫15%(3/20)，不明原因發(fā)熱10%(2/20)，乏力5%(1/20)，皮疹5%(1/20)，不良反應(yīng)易控制，無藥物毒性相關(guān)性死亡, 與進(jìn)口原研藥組相關(guān)不良反應(yīng)相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表3。

3 討論

CML是以白細(xì)胞增多、血小板增多、脾大等白血病癥狀為主要臨床特征的骨髓增生性疾病，國外CML的年發(fā)病率為1.6/10 萬，兒童期發(fā)病率低，發(fā)病率隨著年齡的增加而升高[7-8]，15 歲以下的兒童發(fā)病率為 0.09/10 萬，男性女性比例為 1.34∶1。兒童 CML 占15歲以下初發(fā)白血病的2%～3%。兒童CP-CML占絕大多數(shù)，與成人自然病程一致，兒童脾大比率比成人高[9-11]。TKI的引入徹底改變了 CML 的治療效果，進(jìn)口原研藥甲磺酸伊馬替尼作為第一代經(jīng)典TKI，已經(jīng)作為成人CML患者首選藥物，同樣在兒童CP-CML一線治療療效肯定，隨著國產(chǎn)仿制藥出現(xiàn)，目前尚無兒童CML的臨床數(shù)據(jù)研究，從本中心收集的35例患兒臨床資料初步顯示患兒發(fā)病中位年齡10歲(1～16歲)，男性女性比例為1.06∶1， 脾大患兒占80%，Sokal評分顯示97.1%為中低危群體，與國外兒童CML群體具有相似[11]。本研究目的是與進(jìn)口原研藥對比分析本中心診治的初發(fā)兒童CP-CML應(yīng)用國產(chǎn)仿制藥的有效性及安全性差異，為臨床應(yīng)用提供更多藥物選擇。

表3 伊馬替尼治療兒童CP-CML相關(guān)不良反應(yīng)Tab. 3 Adverse reactions of imatinib in the treatment of pediatric CP-CML

CP-CML:chronic phase of chronic myeloid leukemia.

目前國產(chǎn)仿制藥已廣泛應(yīng)用于成人CML,并獲得了寶貴的臨床經(jīng)驗，國內(nèi)江倩等[12]多中心研究顯示國產(chǎn)仿制藥治療成人CML 3個月時，患者獲得CHR為98.1%；MCyR為82.5%，其中35.1%患者獲得CCyR； 72.6%患者BCR-ABL≤10%；治療6個月時，CHR率為100%；CCyR率為71.8%；68.5%患者BCR-ABL≤1%；12個月時，主要分子反應(yīng)(major molecular response, MMR)率為57.1%，顯示國產(chǎn)伊馬替尼(昕維)在成人CML治療中與進(jìn)口原研藥格列衛(wèi)療效相當(dāng)。目前尚未有國產(chǎn)伊馬替尼治療兒童CP-CML大宗病例總結(jié)，與國產(chǎn)藥物用于成人CP-CML的療效相比，在本研究中兒童CP-CML在治療3個月時，CHR率為75%略低于成人療效；但MCyR及BCR-ABL≤10%與成人基本一致，治療6個月時，CCyR率及BCR-ABL≤1%也略低于成人水平，但與進(jìn)口原研藥對比分析，兩組患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但治療12個月時，MMR水平則超過成人水平，分析原因可能在于兒童個體差異對國產(chǎn)仿制藥的藥代動力學(xué)與成人有差異，還需要進(jìn)一步監(jiān)測藥物血液濃度從而調(diào)整藥物劑量，其次，本研究中患兒樣本量小，還不具有廣泛說服力，還需要大樣本的兒童臨床病例加以臨床循癥研究。Millot等[13]報道兒童采用原研藥治療CP-CML，3個月及6個月的CHR分別為86%和98%，12個月CcyR為62%，MMR為34%，本研究顯示國產(chǎn)伊馬替尼療效與原研藥相似，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步研究證實。

在伊馬替尼治療兒童CP-CML的安全性方面，國外報道[13]進(jìn)口原研藥伊馬替尼治療兒童CML耐受性良好，不良反應(yīng)同成人，包括血液學(xué)和非血液學(xué)反應(yīng)，Millot等[10]報道了兒童CP-CML中，27%患兒出現(xiàn)了3～4級中性粒細(xì)胞減少，5%患兒出現(xiàn)血小板減少，但短期停藥后血液學(xué)改變可逐漸恢復(fù)。非血液學(xué)反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、水腫、疼痛、胃腸道反應(yīng)、皮質(zhì)及肝功損害。且長期服藥可以引起骨代謝異常和維生素D缺乏影響青春期兒童生長發(fā)育[13-17]。本研究顯示與進(jìn)口原研藥組相比，兩組患兒無論從血液學(xué)及非血液學(xué)不良反應(yīng)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，其中國產(chǎn)仿制藥(昕維)發(fā)生血液學(xué)反應(yīng)所占比例到15%,不良反應(yīng)為1～2級，但均可自行恢復(fù)或短暫停藥即可繼續(xù)用藥。非血液學(xué)反應(yīng)發(fā)生類別與進(jìn)口原研藥基本相同且癥狀較輕，給予對癥觀察均可短期內(nèi)好轉(zhuǎn)。對于骨代謝及生長發(fā)育長期的影響需要進(jìn)一步隨訪觀察。在江倩等[12]國產(chǎn)藥物不良反應(yīng)報道中出現(xiàn)1例嚴(yán)重的Stevens-Johnson綜合征，本研究中所有患兒均無嚴(yán)重不可逆不良反應(yīng)，給予對癥觀察等治療癥狀均可緩解消失。對比于成人，兒童采用國產(chǎn)藥治療的安全性更加可靠。

本研究存在以下缺陷：①兒童本身CML發(fā)病率較低，單中心入組病例數(shù)較少。②研究設(shè)計為非隨機(jī)對照研究，入組主要根據(jù)患者經(jīng)濟(jì)因素等個人意愿。

目前，隨著診斷技術(shù)提高和人們對本疾病研究的深入和關(guān)注，更多的兒童CML病例逐漸被早期識別和發(fā)現(xiàn)，而長期服用進(jìn)口原研藥給家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而國產(chǎn)伊馬替尼仿制藥出現(xiàn)，藥品價格低于進(jìn)口原研藥，長期應(yīng)用可以減輕家庭及社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對于國產(chǎn)藥物的療效及安全性是目前關(guān)注的焦點，本研究表明國產(chǎn)仿制藥初始治療新診斷兒童CP-CML的早期血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)反應(yīng)良好，安全可靠，為臨床應(yīng)用國產(chǎn)仿制藥物提供臨床依據(jù)。本研究尚未發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)仿制藥與原研藥在療效和安全性上差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但是本中心診斷隨訪病例數(shù)較少，尚缺乏較大樣本病例的臨床觀察，需要多中心參與積累更多臨床病例長期隨診觀察以驗證結(jié)果。

聲明：本文所有作者與所研究藥物無任何利益關(guān)系。