補(bǔ)虛平喘膏對(duì)COPD穩(wěn)定期細(xì)胞免疫及急性發(fā)作次數(shù)的影響

陳淑嬌 　林勁榕

【摘要】 目的：評(píng)價(jià)補(bǔ)虛平喘膏治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD）穩(wěn)定期的效果及對(duì)患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響。方法：將62例COPD穩(wěn)定期患者隨機(jī)分組，對(duì)照組（31例）僅采取常規(guī)西醫(yī)治療，治療組（31例）在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)虛平喘膏，比較兩組慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）發(fā)作次數(shù)及外周血T淋巴細(xì)胞亞群的變化。結(jié)果：兩組均有1例失訪。52周內(nèi)，治療組AECOPD發(fā)作次數(shù)少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療24周后，治療組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均較治療前升高，CD8+較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療24周后，治療組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：補(bǔ)虛平喘膏可減少AECOPD發(fā)作次數(shù)，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能。

【關(guān)鍵詞】 慢性阻塞性肺疾病 急性加重 補(bǔ)虛平喘膏 T淋巴細(xì)胞亞群

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.28.014 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B 文章編號(hào) 1674-6805（2019）28-00-03

Effect of Buxu Pingchuan Cream Formulae on Cellular Immunity and Acute Attack Frequency of Stable COPD/CHEN Shujiao， LIN Jinrong. //Chinese and Foreign Medical Research， 2019， 17（28）： -36

[Abstract] Objectives： To evaluate the effect of Buxu Pingchuan Cream Formulae on the stable period of chronic obstructive pulmonary disease （COPD） and its effect on peripheral blood T lymphocyte subsets. Method： Sixty-two patients with stable period of COPD were randomly divided into two groups.The control group （31 cases） only received conventional western medicine treatment， while the treatment group （31 cases） received Buxu Pingchuan Cream Formulae on the basis of conventional western medicine treatment. And acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD） frequency and the changes of peripheral blood T lymphocyte subsets were compared. Result： One case was lost in both groups. Within 52 weeks， AECOPD frequency in the treatment group was significantly less than that of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. After 24 weeks of treatment， CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ in the treatment group were significantly higher than before treatment， and CD8+ was significantly lower than before treatment， and the differences were statistically significant （P<0.05）. After 24 weeks of treatment， CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ in the treatment group were significantly higher than those of the control group， and CD8+ was significantly lower than those of the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Buxu Pingchuan Cream Formulae can reduce AECOPD frequency and enhance cellular immune function.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease Acute aggravation Buxu Pingchuan Cream Formulae T lymphocyte subsets

First-authors address： The Affiliated Peoples Hospital of Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou 350004， China

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）的死亡率居世界所有死因的第4位[1]。同時(shí)，帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也居我國(guó)疾病首位，有效減少慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）是慢阻肺疾病管理過(guò)程中的重要工作[2]。COPD患者預(yù)后和機(jī)體免疫功能狀態(tài)有關(guān)[3]。如何改善患者免疫功能，減少發(fā)病率和住院次數(shù)，改善臨床癥狀是目前面臨的重要問(wèn)題。臨床研究證實(shí)，補(bǔ)益肺氣等中藥能通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)以減少反復(fù)呼吸道感染次數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此，為進(jìn)一步評(píng)價(jià)慢阻肺穩(wěn)定期患者長(zhǎng)期使用補(bǔ)虛平喘膏對(duì)于預(yù)防AECOPD、改善臨床預(yù)后等的效果和安全性，筆者進(jìn)行本次臨床研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1-11月于筆者所在醫(yī)院門診就診的慢阻肺患者，共62例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合GOLD 2013版慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期診斷標(biāo)準(zhǔn)，且吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1% pred）為30%～79%;（2）處于穩(wěn)定期，近4周無(wú)呼吸道感染及AECOPD;（3）過(guò)去1年內(nèi)至少有2次急性加重史或因急性加重住院1次;（4）近1個(gè)月內(nèi)未使用激素、免疫抑制劑等可能影響免疫狀態(tài)的藥物;（5）年齡40～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）曾接受肺移植術(shù)或肺切除術(shù);（2）需長(zhǎng)期氧療（每日吸氧時(shí)間≥12 h）;（3）合并支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘或肺結(jié)核等其他肺部疾病;（4）既往合并糖尿病病史;（5）對(duì)膏方無(wú)法耐受或不能堅(jiān)持服用;（6）目前規(guī)范使用口服糖皮質(zhì)激素;（7）既往慢性酗酒史或?yàn)E用藥物史;（8）合并嚴(yán)重肝腎系統(tǒng)疾病;（9）孕婦及哺乳期婦女。采用分層區(qū)組隨機(jī)化方法按試驗(yàn)組和對(duì)照組的比例（1∶1）產(chǎn)生編號(hào)連續(xù)的隨機(jī)編碼表，采用雙盲設(shè)計(jì)，將患者隨機(jī)分配到治療組或?qū)φ战M。治療組31例，男27例，女4例;年齡42～79歲，平均（70.3±5.1）歲。對(duì)照組31例，男26例，女5例;年齡43～78歲，平均（70.4±6.7）歲。兩組一般資料[性別、年齡、體重、身高、體重指數(shù)（BMI）、吸煙史、過(guò)去1年AECOPD發(fā)作次數(shù)、肺功能、CAT評(píng)分]對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組在研究前如使用短效或長(zhǎng)效支氣管舒張劑（包括β2-受體激動(dòng)劑、抗膽堿藥等）、吸入用糖皮質(zhì)激素、黏液溶解劑及鎮(zhèn)咳藥，在研究期間可繼續(xù)使用，藥物種類和用藥劑量應(yīng)維持不變。研究前常規(guī)服用茶堿者統(tǒng)一替換為茶堿緩釋片（廣州白云山光華制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)H44020002），0.2 g/次，每12小時(shí)1片，口服。研究前未用任何藥物患者均服用茶堿緩釋片作為基礎(chǔ)治療，不予其他藥物?？偗煶?4周。治療組在此基礎(chǔ)上給予補(bǔ)虛平喘膏2匙（約30 ml），烊化后內(nèi)服，2次/d，總療程24周。補(bǔ)虛平喘膏為筆者所在醫(yī)院的協(xié)定膏方，主要由以下藥物組成：黃芪3 000 g，黨參2 000 g，五味子600 g，紫菀900 g，熟地黃1 000 g，橘紅900 g，蘇子900 g，法半夏900 g，茯苓1 200 g，神曲1 200 g，當(dāng)歸600 g，款冬900 g，紫河車1 000 g，沉香300 g，靈磁石2 500 g;配以輔料：冰糖5 000 g，鹿角膠2 000 g，蜂蜜5 000 g。膏方均由福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院制劑室提供制作。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）AECOPD發(fā)作次數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生率：治療后，患者每8周回院復(fù)診1次，共完成復(fù)診6次，最后1次復(fù)診間隔12周，兩次復(fù)診期間由護(hù)士每4周行1次電話隨訪，總共觀察52周。（2）外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平檢測(cè)：就診當(dāng)日及治療24周后抽取空腹靜脈血2 ml，采用乙二胺四乙酸二鈉抗凝管收集血清標(biāo)本，采用BD型流式細(xì)胞儀測(cè)定T細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）水平。測(cè)定步驟嚴(yán)格按試劑盒的操作規(guī)程進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析。對(duì)于符合正態(tài)分布的兩組均數(shù)比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，均以（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料采用字2檢驗(yàn)，以率（%）表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組52周內(nèi)AECOPD發(fā)作次數(shù)比較

治療組1例因胃腸道反應(yīng)未能完成觀察，對(duì)照組1例脫落未能完成觀察，均在治療后10周失訪。治療組和對(duì)照組完成本次研究各30例。治療組AECOPD發(fā)作次數(shù)為（1.22±0.51）次，累計(jì)發(fā)作次數(shù)為31次;對(duì)照組AECOPD發(fā)作次數(shù)為（1.91±0.72）次，累計(jì)發(fā)作次數(shù)為58次。治療組AECOPD發(fā)作次數(shù)明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.354，P<0.05）。

2.2 兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞群比較

治療24周后，治療組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均較治療前升高，CD8+較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療24周后，治療組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

治療組、對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.33%（1/30）、0（0/30），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后血常規(guī)及肝腎功能檢驗(yàn)均未見(jiàn)明顯異常。

3 討論

COPD屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“喘證”“肺脹”等范疇。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，臟器虛損、痰瘀互結(jié)是導(dǎo)致本病反復(fù)發(fā)作、遷延難愈的主要原因。病變?nèi)站?，損及脾腎，出現(xiàn)肺、脾、腎三臟皆虛，加重痰濁內(nèi)生、宣降失司而導(dǎo)致臨床癥狀遷延不愈、進(jìn)行性加重。因此，COPD穩(wěn)定期的治療應(yīng)以扶正補(bǔ)虛為主，平調(diào)肺脾腎三臟，佐以化痰平喘、活血化瘀。COPD穩(wěn)定期采用中醫(yī)藥治療已成為近些年臨床研究的熱點(diǎn)，治療效果已得到肯定。但湯藥煎煮不便，中藥顆粒劑費(fèi)用太高，限制了部分口服中藥的使用。膏方是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)五大主要?jiǎng)┬椭唬梅奖?、口感上佳且易于保存，適用于久病多虛的COPD患者的長(zhǎng)期治療。

本研究采用的膏方為筆者所在醫(yī)院協(xié)定膏方（補(bǔ)虛平喘膏），由二陳湯、補(bǔ)肺湯及六君子湯化裁而成。黃芪“益元?dú)舛a(bǔ)三焦”，具有益氣固表、健脾補(bǔ)肺之功效;黨參“補(bǔ)脾養(yǎng)胃，健運(yùn)中氣，潤(rùn)肺生津”，具有潤(rùn)肺生津、補(bǔ)脾氣的功效;佐以熟地滋腎填精，滋陰補(bǔ)腎;五味子滋腎生津，收斂肺氣;紫菀降氣平喘。諸藥合用有補(bǔ)肺湯之補(bǔ)肺益氣、止咳平喘之功效?！夺t(yī)宗必讀·痰飲》有云：“脾為生痰之源，肺為儲(chǔ)痰之器”，故加用二陳湯合六君子補(bǔ)胃和中除痰，益氣健脾。三方合用，共同發(fā)揮補(bǔ)肺健脾、化痰平喘、益腎固本之功效，改善肺脾腎三臟功能，久咳久喘癥狀得以緩解。

機(jī)體的正常免疫功能有賴于T細(xì)胞亞群的比例，其中CD4+/CD8+為相對(duì)穩(wěn)定指標(biāo)。CD4+/CD8+降低是機(jī)體免疫功能下降的重要標(biāo)志。研究表明，COPD患者既存在免疫功能的降低，又存在T細(xì)胞亞群平衡失調(diào)，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂。因此，T淋巴細(xì)胞在COPD的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[5-6]。筆者應(yīng)用補(bǔ)虛平喘膏治療COPD穩(wěn)定期患者，結(jié)果顯示，治療后治療組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均較治療前明顯增加，且52周內(nèi)，治療組發(fā)作次數(shù)明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明補(bǔ)虛平喘膏能更好地改善COPD穩(wěn)定期患者的預(yù)后，使機(jī)體能夠有效地發(fā)揮免疫保護(hù)和調(diào)節(jié)功能。推測(cè)可能的機(jī)制為：補(bǔ)虛平喘膏的成分可能具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞分化及成熟，增強(qiáng)Th細(xì)胞的功能，使機(jī)體能夠有效地發(fā)揮免疫保護(hù)和調(diào)節(jié)功能?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，長(zhǎng)期使用黃芪能夠提高機(jī)體的免疫功能[7]。白術(shù)能夠明顯改善機(jī)體的代謝狀態(tài)，具有提高細(xì)胞免疫功能[8]。以往研究顯示，白術(shù)具有抗炎和抗痙攣的作用[9]。一項(xiàng)由地塞米松誘導(dǎo)的免疫抑制大鼠模型試驗(yàn)結(jié)果顯示，補(bǔ)肺益氣湯劑玉屏風(fēng)散能促進(jìn)體內(nèi)T及B淋巴細(xì)胞的增殖，減少淋巴細(xì)胞的凋亡而提高機(jī)體的免疫功能，通過(guò)提高CD4+/CD8+、NK細(xì)胞的活性及巨噬細(xì)胞吞噬功能而改善細(xì)胞的免疫功能[10]。因此，筆者推斷補(bǔ)虛平喘膏可能具有提高細(xì)胞免疫功能作用，從而減少感染次數(shù)，減少AECOPD的發(fā)作頻率，和既往采用中藥治療慢阻肺的報(bào)道結(jié)果相似[11-14]。

本研究也有一定的局限性，沒(méi)有對(duì)治療中相關(guān)炎性指標(biāo)的改變情況進(jìn)行觀察，對(duì)補(bǔ)虛平喘膏的分子靶點(diǎn)、作用機(jī)制及有效成分尚不完全清楚。因此，在臨床應(yīng)用證實(shí)有效的基礎(chǔ)上，今后需要進(jìn)一步深入研究作用機(jī)制和有效成分。為進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果，還需要進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。

綜上，常規(guī)西醫(yī)治療聯(lián)合補(bǔ)虛平喘膏能顯著減少慢阻肺穩(wěn)定期患者急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，改善外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平。補(bǔ)虛平喘膏的安全性較好，使用方便，口感較佳，患者用藥依從性也較好，相對(duì)價(jià)格經(jīng)濟(jì)，為值得臨床推廣的慢阻肺穩(wěn)定期患者長(zhǎng)期規(guī)律治療的選擇藥物之一。

參考文獻(xiàn)

[1] Vogelmeier C F，Criner G J，Martinez F J，et al.Global strategy for the diagnosis，management，and prevention of chronic obstructive lung disease 2017 report：GOLD executive summary[J].American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine，2017，195（5）：557.

[2] Sethi S，Mahler D A，Marcus P，et al.Inflammation in COPD：implications for management[J].American Journal of Medicine，2012，125（12）：1162-1170.

[3] Wedzicha J A，Singh R，Mackay A J.Acute COPD exacerbations[J].Clinics in Chest Medicine，2014，35（1）：157-163.

[4] Ma X Q.Clinical effect of Yupingfeng Particle as an adjuvant treatment for recurrent respiratory tract infections in children[J].The Journal of Practical Medicine，2012，28（6）：1000-1001.

[5] Curtis J L，F(xiàn)reeman C M，Hogg J C.The immunopathogenesis of chronic ohstructive pulmonary disease：insights from recent research[J].Proc Am Thorac Soc，2007，4（7）：512-521.

[6]陳瑾，王浩彥，劉羽翔，等.老年慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期T細(xì)胞免疫狀況與免疫干預(yù)[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2006，25（6）：434-437.

[7] Du X，Zhao B，Li J，et al.Astragalus polysaccharides enhance immune responses of HBV DNA vaccination via promoting the dendritic cell maturation and suppressing Treg frequency in mice[J].Int Immunopharmacol，2012，14（4）：463-470.

[8] Xu D，Li W，Huang Y，et al.The effect of selenium and polysaccharide of Atractylodes macrocephala Koidz（PAMK） on immune response in chicken spleen under heat stress[J].Biol Trace Elem Res，2014，160（2）：232-237.

[9] Kong X，Liu C，Zhang C，et al.The suppressive effects of Saposhnikovia divaricata（Fangfeng） chromone extract on rheumatoid arthritis via inhibition of nuclear factor-κB and mitogen activated proteinkinases activation on collagen-induced arthritis model[J].Journal of Ethnopharmacology，2013，148（3）：842-850.

[10] Li Y，Zheng B，Tian H，et al.Yupingfeng Powder relieves the immune suppression induced by Dexamethasone in mice[J].Journal of Ethnopharmacology，2017，90（200）：117-123.

[11] Li S Y，Li J S，Wang M H，et al.Effects of comprehensive therapy based on traditional Chinese medicine patterns in stable chronic obstructive pulmonary disease：a four-center，open-label，randomized，controlled study[J].Bmc Complement Altern Med，2012，12（197）：1-11.

[12] Wang G，Liu B，Cao Y.Effects of two Chinese herbal formulae for the treatment of moderate to severe stable chronic obstructive pulmonary disease：a multicenter，double-blind，randomized controlled trial[J].PLos One，2014，9（8）：1-12.

[13]戴曉新，洪旭初.補(bǔ)虛平喘膏治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期療效觀察[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2018，14（7）：194-195.

[14]陳沁.從GOLD治療目標(biāo)談補(bǔ)虛平喘膏穴位敷貼在慢阻肺穩(wěn)定期治療中的作用[J].遼寧中醫(yī)雜志，2015，42（7）：1334-1336.

（收稿日期：2019-08-23） （本文編輯：李盈）