雷珠單抗聯(lián)合激光光凝術(shù)治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)繼發(fā)黃斑水腫療效觀察

楊大勇 李琳

作者單位：010050 內(nèi)蒙古自治區(qū)呼和浩特市，內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院眼科

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)是常見的眼底血管性疾病之一，患者以視網(wǎng)膜血流灌注量下降、靜脈迂曲擴張、視網(wǎng)膜出血及水腫為主要臨床表現(xiàn)。流行病學調(diào)查顯示，黃斑水腫是導致BRVO患者視力下降甚至失明的主要原因[1]。目前臨床治療BRVO繼發(fā)黃斑水腫的主要手段包括視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、曲安奈德玻璃體內(nèi)注射及視神經(jīng)切開術(shù)等，均可在一定程度上緩解水腫癥狀，但在視力改善方面效果局限[2]。近年來，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平異常在BRVO及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展過程中的重要性已被廣泛認識，以雷珠單抗為代表的抗VEGF藥物的療效優(yōu)勢亦逐漸獲得認可，但治療后往往因眼壓升高、繼發(fā)白內(nèi)障等并發(fā)癥導致治療依從性下降[3]。國外學者報道顯示[4]，激光光凝術(shù)聯(lián)合抗VEGF藥物應用可能較單一治療更具優(yōu)勢。本文旨在探討VEGF拮抗劑雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射、激光光凝術(shù)單用或聯(lián)用對BRVO繼發(fā)黃斑水腫患者最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)及并發(fā)癥的影響，為臨床治療方案選擇提供一定參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料選取我院2015年1月至2016年12月收治的BRVO繼發(fā)黃斑水腫患者共90例，以隨機數(shù)字表法分為A組、B組及C組，每組各30例。A組中男16例、女14例，年齡為(50.34±6.87)歲，病程為(1.72±0.34)個月，收縮壓為(135.71±14.42)mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)，舒張壓為(84.71±12.42)mmHg，非缺血型6例、缺血型24例，其中合并黃斑拱環(huán)破壞5例。B組中男17例、女13例，年齡為(50.51±6.90)歲，病程為(1.76±0.36)個月，收縮壓為(134.90±14.21)mmHg，舒張壓為(84.99±12.47)mmHg，非缺血型7例、缺血型23例，其中合并黃斑拱環(huán)破壞3例。C組中男15例、女15例，年齡為(50.19±6.84)歲，病程為(1.68±0.31)個月，收縮壓為(135.07±14.433)mmHg，舒張壓為(84.40±12.37)mmHg，非缺血型5例、缺血型25例，其中合并黃斑拱環(huán)破壞5例。3組患者性別、年齡、病程、舒張壓、發(fā)病類型及合并黃斑拱環(huán)破壞情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。

1.2病例納入及排除標準

1.2.1納入標準(1)經(jīng)熒光眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)和光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查確診BRVO，即視力突然下降并低于0.5，F(xiàn)FA檢查顯示黃斑區(qū)彌漫性熒光素滲漏，同時OCT顯示黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度增加，黃斑中心凹消失或隆起[5]；(2)視力<0.5；(3)病程<3個月；(4)CMT≥250 μm。治療方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，且患者及家屬知情同意。

1.2.2排除標準(1)既往激光光凝術(shù)和玻璃體內(nèi)注射史；(2)其他原因?qū)е曼S斑水腫；(3)青光眼；(4)收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥110 mmHg；(5)既往心肌梗死或腦血管病史；(6)精神系統(tǒng)疾?。?7)臨床資料不全。

1.3治療方法A組患者采用單純玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療，術(shù)前給予2.5 g·L-1托吡卡胺滴眼液散瞳，繼續(xù)注射5 g·L-1鹽酸奧布卡因眼液行眼表面麻醉；常規(guī)消毒鋪巾后于顳下方角鞏膜緣后3.5 mm處進針，垂直于鞏膜面向玻璃體內(nèi)緩慢注射雷珠單抗(瑞士 Novartis Pharma Schweiz AG生產(chǎn)，注冊證號S20110085，規(guī)格0.05 mL)0.5 mg(0.05 mL)，棉簽輕壓注射點1 min后涂抹抗生素眼膏包扎術(shù)眼，平均每個月用藥1次，連用3次，必要時每2次間隔>1個月。B組患者采用單純激光光凝術(shù)治療，其中散瞳和眼表面麻醉同A組，全視網(wǎng)膜鏡下經(jīng)瞳孔將波長532 nm激光射入，距黃斑中心凹>500 μm處完成光凝操作，光斑直徑、曝光時間及能量分別設(shè)定為100～200 μm、0.1 ms、100～150 mW，其光斑為淺白灰色及灰白色，Ⅱ～Ⅲ級光斑，且光斑的間隔為1個光斑直徑。C組患者則采用玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗+激光光凝術(shù)方案治療，即在雷珠單抗注射1周后行激光光凝術(shù)，光凝術(shù)后1個月開始繼續(xù)給予雷珠單抗注射，每個月用藥1次，連用3次，每2次間隔>1個月，其他操作同A、B組。其中B、C組患者采用激光斑均為1級反應。

1.4觀察指標及時間術(shù)后3個月、6個月、12個月收集3組患者BCVA、CMT、眼壓及并發(fā)癥情況。BCVA檢查采用國際標準視力表；CMT測量采用日本拓普康公司生產(chǎn)3D OCT-2000型三維OCT儀；眼壓測量采用日本Canon非接觸式眼壓計；記錄患者治療后一過性眼壓升高和疼痛發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.13組患者治療前后BCVA比較3組患者治療前后BCVA比較見表1，由表1可見，B、C組患者治療后3個月、6個月及12個月BCVA均顯著低于A組(均為P<0.05)。

表1 3組患者治療前后BCVA比較

注：與治療前相比，*P<0.05；與A組相比，△P<0.05

2.23組患者治療前后CMT比較3組患者治療前后CMT比較見表2，由表2可見，B、C組患者治療后3個月、6個月及12個月CMT均顯著小于A組(均為P<0.05)。

表2 3組患者治療前后CMT比較

注：與治療前相比，*P<0.05；與A組相比，△P<0.05

2.33組患者治療前后眼壓比較3組患者治療前后眼壓比較見表3，由表3可見，3組患者治療后3個月眼壓比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；C組患者治療后6個月和12個月眼壓均顯著低于A、B組(P<0.05)。

表3 3組患者治療前后眼壓比較

注：與治療前相比，*P<0.05；與A組相比，#P<0.05；與B組相比，△P<0.05

2.43組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較A組患者發(fā)生一過性眼壓升高和一過性玻璃體混濁例數(shù)分別為1例、1例，并發(fā)癥發(fā)生率為6.67%；B組患者發(fā)生一過性眼壓升高1例，并發(fā)癥發(fā)生率為3.33%；C組患者發(fā)生一過性眼壓升高和一過性玻璃體混濁例數(shù)分別為1例、1例，并發(fā)癥發(fā)生率為6.67%；3組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.14，P=0.38)。

3 討論

BRVO可誘發(fā)多種眼部表現(xiàn)，其中以黃斑水腫最為多見；此類患者因黃斑細胞功能紊亂導致視網(wǎng)膜光感受器功能受損，如未能及時控制可進一步誘發(fā)視力下降甚至喪失；故有效減輕視網(wǎng)膜缺血缺氧程度、加快黃斑水腫吸收已成為BRVO繼發(fā)黃斑水腫臨床治療的關(guān)鍵原則[6]。國外學者研究證實[7]，BRVO繼發(fā)黃斑水腫患者因BRVO導致血液回流受阻，局部靜脈壓上升和血管通透性增加，滲出液明顯增多，而視網(wǎng)膜血流灌注量減少還可刺激VEGF表達增加，進一步增加血管通透性和液體滲出量，最終形成惡性循環(huán)。

目前繼發(fā)性黃斑水腫的臨床治療多采用激光光凝術(shù)，通過直接封閉擴張毛細血管和微血管瘤滲漏，刺激視網(wǎng)膜色素上皮細胞再生，從而達到促進水腫消退的目的[8]；同時激光光凝術(shù)還具有降低病變區(qū)耗氧量和內(nèi)層缺氧程度，提高血流灌注量及緩解黃斑水腫相關(guān)癥狀等多方面作用[9]。但大量臨床報道證實[10-11]，激光光凝術(shù)破壞患者正常視網(wǎng)膜解剖結(jié)構(gòu)，且無法解決視網(wǎng)膜血管通透性異常問題，在視力改善方面效果欠佳，同時患者術(shù)后較易出現(xiàn)色覺損傷、視網(wǎng)膜灼傷等并發(fā)癥。

近年來相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究證實，VEGF水平異常升高是導致眼部病理性新生血管形成的主要原因，且其水平與黃斑水腫程度呈正相關(guān)；故VEGF抑制劑在繼發(fā)性黃斑水腫治療中的重要性已獲得廣泛認可[12]。雷珠單抗是一類人源化鼠抗VEGF單克隆抗體，其主要作用機制為依靠其小分子特性經(jīng)視網(wǎng)膜進入病變區(qū)域，對相關(guān)VEGF受體進行靶向抑制，強效抑制血管滲漏，從而達到緩解癥狀和提高視力的目的[13]。已有研究顯示，雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射可避開血-眼屏障干擾，長期封閉VEGF-A受體，有效降低血管閉塞程度和黃斑水腫厚度[14]。但雷珠單抗用于治療繼發(fā)性黃斑水腫藥效維持時間較短，難以長時間保證療效。

本研究結(jié)果顯示，B、C組患者治療后3個月、6個月及12個月BCVA和CMT均顯著低于A組(均為P<0.05)；C組患者治療后6個月和12個月眼壓均顯著低于A、B組(均為P<0.05)，證實雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射+激光光凝術(shù)治療BRVO在提高視力水平、降低黃斑水腫厚度和眼壓方面較單一治療方案具有明顯優(yōu)勢；其中A組患者用藥后有CMT再次增高現(xiàn)象，我們認為這可能與雷珠單抗藥效減退、VEGF表達重新升高有關(guān)。已有研究顯示[15-16]，繼發(fā)性黃斑水腫患者如水腫嚴重可能導致激光光凝能量無法到達病灶而影響療效；而通過術(shù)前給予雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射則能夠有效降低黃斑水腫厚度，緩解水腫程度，繼而發(fā)揮協(xié)同增效作用；此外激光光凝術(shù)還可提高雷珠單抗療效穩(wěn)定性和持久性，避免因視力改善效果欠佳而導致反復注射問題。但3組患者治療后3個月眼壓比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，我們認為納入樣本量較少可能是造成這一現(xiàn)象的重要原因，故有待下一步深入研究[15]。3組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，表明聯(lián)合方案用于BRVO繼發(fā)黃斑水腫患者治療安全性值得認可；其中行單純雷珠單抗玻璃體內(nèi)注藥者1例出現(xiàn)一過性眼壓升高，提示術(shù)后需密切監(jiān)測眼壓，但全部患者均未見青光眼、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離及脈絡(luò)膜脫離等嚴重并發(fā)癥發(fā)生。

綜上所述，相較于單純應用激光光凝術(shù)和雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射術(shù)，雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射+激光光凝術(shù)治療BRVO繼發(fā)黃斑水腫可有效改善視力、降低CMT，且未加重并發(fā)癥發(fā)生風險。但鑒于本研究納入樣本量較少、隨訪時間短等因素影響，所得結(jié)論還有待更大規(guī)模臨床研究證實。