光動力療法聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長因子治療息肉狀脈絡(luò)膜血管病變的效果：基于光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)的觀察

韓珺琳 張桐梅 解世勇 叢春霞 李立 王健 韓梅

作者單位：300020 天津市，天津醫(yī)科大學(xué)眼科臨床學(xué)院，天津市眼科醫(yī)院，天津市眼科學(xué)與視覺科學(xué)重點實驗室，天津市眼科研究所

息肉樣脈絡(luò)膜血管病變(polypoid choroidal vasculopathy，PCV)首先由Yannuzzi等[1]描述，通常表現(xiàn)為漿液性或出血性視網(wǎng)膜色素上皮脫離(pigment epithelial detachment，PED)，其特征是脈絡(luò)膜血管中的息肉狀血管擴張和(或)異常分支血管網(wǎng)(branching vascular network，BVN)。PCV主要是內(nèi)層脈絡(luò)膜的結(jié)構(gòu)發(fā)生病變，熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)并不能有效觀察病變部位，由于吲哚菁綠熒光較普通熒光激發(fā)和接收熒光波長更長，更易于穿透視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)層從而能更清晰地顯示脈絡(luò)膜血管情況。因此，吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)是PCV的主要診斷標準，能顯示脈絡(luò)膜血管組織呈息肉或瘤樣擴張[2]。但FFA、ICGA只能提供二維血管圖像，對病灶的精確定位比較困難；并且其有創(chuàng)性也限制了其應(yīng)用范圍和使用頻率[3]，因此需要其他PCV的隨診方法。光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)是一種無創(chuàng)、能快速獲得視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管圖像的新方法，可提供不同層面生理或病理血管的大小、結(jié)構(gòu)、位置的高分辨率三維圖像，為視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管性疾病提供了更清晰深入的可視化分析。相比于FFA和ICGA，OCTA為評估PCV提供了一個無創(chuàng)、省時的方式[4]。OCTA與ICGA中晚期階段的對比顯示，低信號環(huán)繞的高流量圓形結(jié)構(gòu)或者低流量圓形結(jié)構(gòu)都與ICGA上可視化的息肉樣病灶相對應(yīng)，且OCTA能有效顯示BVN面積[5]。目前PCV主要的治療方法是光動力療法(photodynamic therapy，PDT)聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物治療，具有改善視力和促進息肉消退、減少水腫和視網(wǎng)膜下液的作用[6]。本研究以FFA、ICGA等傳統(tǒng)多模式眼底成像為標準，評估OCTA聯(lián)合OCT對PCV治療后的隨診意義。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2015年3月至2018年6月在天津市眼科醫(yī)院就診的46例48眼PCV患者的臨床資料；男26例26眼、女20例22眼；年齡50～80(64.09±6.54)歲。參照PCV診斷標準[1，7]，確立本組患者的納入及排除標準。納入標準：年齡≥50歲；存在息肉病灶、PED、BVN；觀察期間接受PDT聯(lián)合抗VEGF治療。排除老年性黃斑變性、病理性近視、其他脈絡(luò)膜新生血管疾病以及既往曾接受PDT或抗VEGF藥物治療者，或患有嚴重白內(nèi)障、固視不良以及眼底大量出血導(dǎo)致OCTA圖像質(zhì)量差的患者。

1.2檢查方法所有患者行最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼底照相，頻域光學(xué)相干斷層掃描(SD-OCT)、FFA、ICGA及OCTA檢查。視力檢查采用國際標準視力表進行。所有患者于眼底、OCT及ICGA檢查后同一天行OCTA檢查。采用HRA+OCT(Heidelberg Engineering，Heidelberg，德國)一體機同時行FFA和ICGA檢查，還進行了實時OCT與FFA或ICGA的結(jié)合。使用RTVue-XR 100-2 (Optovue，Inc，F(xiàn)remont，CA94538，USA)進行OCTA檢查。在本研究中使用機器中嵌入的軟件，采用黃斑區(qū)3.00 mm×3.00 mm掃描模式，使用分頻幅去相關(guān)血管成像檢測流量。軟件系統(tǒng)將單次采集的數(shù)據(jù)分成視網(wǎng)膜淺層、視網(wǎng)膜深層、視網(wǎng)膜外層和脈絡(luò)膜層 4 張不同層面OCTA圖像。以ICGA圖像上的息肉病灶及BVN區(qū)域為基準，獲得相同部位的en-face像。檢查者根據(jù)受試者情況調(diào)整分層線，以獲得理想的圖像信息。閱片由兩名眼底病醫(yī)師完成，若意見不一致時，由高級職稱的眼底病醫(yī)師作最終判定。

1.3治療方法取得患者和家屬知情同意，所有患者按照常規(guī)劑量先給予PDT治療，采用維替泊芬(瑞士諾華公司)為光敏劑?；佳塾猛衅房ò飞⑼?，經(jīng)肘靜脈緩慢注入光敏劑，15 min后使用波長689 nm、能量為50 J·cm-2、功率為 600 mW·cm-2的二極管激光照射83 s。3～5 d內(nèi)給予第1次玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗(諾適得，瑞士諾華制藥有限公司)或康柏西普(朗沐，康弘生物科技有限公司)。聯(lián)合治療后隨訪3～24個月。每次復(fù)查均行視力、OCT以及OCTA檢查。出現(xiàn)以下情況：OCTA中發(fā)現(xiàn)新的息肉病灶、視力明顯下降及視網(wǎng)膜下液體增多、出現(xiàn)新的RPE脫離、SD-OCT發(fā)現(xiàn)新發(fā)的指狀突起、病程半年以上，均需復(fù)查ICGA明確病情變化。治療后出現(xiàn)以下情況之一：息肉樣病灶、復(fù)發(fā)或出現(xiàn)新病灶者、OCTA成像上BVN處于活動期，視力下降，視網(wǎng)膜下仍有液體，則需重復(fù)抗VEGF治療。

2 結(jié)果

2.1治療前后BCVA及CRT比較48眼治療前至隨訪期末，有31眼BCVA保持穩(wěn)定或提高，治療前與治療后24個月BCVA比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.452，P<0.05)。48眼治療前與治療后24個月CRT比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=5.968，P<0.05)。見表1。在PDT聯(lián)合抗VEGF治療后的24個月隨訪中，大多數(shù)患眼BCVA能長期有效維持并改善，且平均CRT下降。

2.2治療后息肉病灶完全消退率變化治療前48眼中ICGA檢出息肉病灶48眼(檢出率100.0%)、OCTA檢出息肉病灶34眼(檢出率為70.8%)。ICGA與OCTA息肉病灶檢出率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。ICGA檢出BVN 41眼，OCTA檢出BVN 41眼，檢出率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

34眼息肉病灶患眼在聯(lián)合治療后3個月、6個月、12個月、24個月OCTA成像上息肉病灶完全消退率分別為79.4%、78.8%、75.8%和83.3%，治療后不同時間點息肉病灶的完全消退率無明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.553，P=0.907)。見表2。

聯(lián)合治療后，34眼中31眼復(fù)查ICGA，完全消退率為74.1%，復(fù)發(fā)5眼，其中復(fù)發(fā)1眼在OCTA上并未找到相應(yīng)息肉病灶，用SD-OCT繼續(xù)隨診觀察息肉病灶變化。同一患眼復(fù)查的ICGA像與同一時段OCTA檢查對比，其中28眼息肉病灶保持一致。OCTA上息肉病灶完全消退率高于ICGA成像。

治療前有14眼在OCTA檢查中未發(fā)現(xiàn)息肉病灶，聯(lián)合治療后復(fù)查OCT，治療后3個月、6個月、12個月、24個月指狀突起消退率分別為71.4%、76.9%、75.0%、87.5%。聯(lián)合治療后14眼中11眼復(fù)查ICGA，息肉完全消退8眼，復(fù)發(fā)2眼，完全消退率72.7%。同一患眼將復(fù)查的ICGA像與同一時段OCT檢查對比，7眼息肉病灶變化保持一致。

表1 患眼治療前后BCVA和CRT比較

表2 34眼治療后OCTA檢查息肉病灶的情況

2.3治療前后BVN面積變化患者OCTA上BVN的面積治療前為(0.916±0.215)mm2，治療后3個月、6個月、12個月及24個月分別為(0.823±0.286)mm2、(0.909±0.312)mm2、(1.121±0.389)mm2和(1.672±0.230)mm2。治療后3個月、6個月、12個月及24個月的BVN面積比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=7.351，P=0.001)。BVN面積隨治療時間延長而擴大。聯(lián)合治療后復(fù)查ICGA，41眼BVN患眼有37眼復(fù)查ICGA，其中有1眼BVN完全消退，8眼BVN較前縮小，28眼無明顯變化或較前稍擴大。

OCTA上縱向?qū)Ρ萈CV患眼聯(lián)合治療后，患眼初期BVN面積萎縮變小，血管密度減小，小血管減少，微血管分支減少，但主血管管徑增粗，隨著治療時間延長，BVN出現(xiàn)以下兩種情況：(1)BVN面積繼續(xù)縮小或保持穩(wěn)定，未見新生的血管芽出現(xiàn)，病灶以粗大的血管為主此時治療后BVN處于非活動期，考慮暫時不需抗VEGF治療；(2)BVN面積擴大，已經(jīng)閉合血管重新開放或新的位置出現(xiàn)新生血管芽，病灶周圍以毛細血管為主，此時BVN處于活動期，需考慮繼續(xù)抗VEGF治療(圖1)。隨觀察時間延長，BVN面積繼續(xù)擴大或保持穩(wěn)定。

2.4治療情況比較治療后隨訪2 a，平均每人行1.17次PDT、3.16次抗VEGF治療。治療期間，若患眼視力穩(wěn)定，且行OCT檢查視網(wǎng)膜下液體吸收，OCTA上BVN處于非活動期，則無需繼續(xù)抗VEGF治療，只隨診觀察。7眼行1次PDT及1次抗VEGF治療后病情持續(xù)穩(wěn)定無復(fù)發(fā)，11眼進行3次及以上抗VEGF治療。PDT聯(lián)合第1次抗VEGF后2～4個月病情好轉(zhuǎn)后易反復(fù)，共有7眼病情穩(wěn)定后出現(xiàn)息肉病灶，進一步復(fù)查ICGA，證實PCV復(fù)發(fā)，及時再次聯(lián)合抗VEGF治療，繼續(xù)隨診觀察。治療后6個月、12個月和24個月分別失訪3例、4例及3例。聯(lián)合治療后有RPE撕裂1眼，患眼在繼續(xù)1次PDT聯(lián)合3次抗VEGF治療后，視力較治療前提高，出血已全部吸收，RPE層脫離較治療前好轉(zhuǎn)。余患眼治療后無其他并發(fā)癥及不良情況發(fā)生。

圖1 BVN不同時期的血管形態(tài)OCTA圖像。A：治療前活動性血管形態(tài)，BVN形態(tài)類似于腎小球狀，周邊毛細血管、小血管呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的異常吻合，可見新生血管芽(白箭頭)，周邊血管形成拱形連接(黃箭頭)；B：治療后3個月活動性血管形態(tài)，BVN面積擴大，可見較多小血管、血管吻合(黃箭頭)，BVN周圍弱信號環(huán)(白箭頭)；C：治療后6個月非活動性血管形態(tài)，可見較粗大血管主干(白箭頭)，血管間缺乏吻合，未見新生血管芽

3 討論

OCTA是一種非侵入性血管成像技術(shù)，用于短測試時間內(nèi)檢測PCV的病灶位置及形態(tài)。如果受試者具有相對良好的固視，并且有清晰的成像設(shè)備，可以獲得高質(zhì)量的OCTA圖像。Koh等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在OCTA檢查中，息肉病灶在解剖學(xué)上位于PED的頂部，且在脫離的下方呈現(xiàn)豐富的血流信號，息肉樣病灶多為結(jié)節(jié)狀、環(huán)狀、簇狀、點狀等高信號；BVN在解剖學(xué)上位于RPE和Bruch膜之間，并且比ICGA顯示更清晰，BVN圖案表現(xiàn)為水母形、扇形、團狀纏結(jié)形。ICGA顯示明顯的脈絡(luò)膜血管病變，結(jié)合SD-OCT分析我們發(fā)現(xiàn)，ICGA上的息肉病灶和BVN分別對應(yīng)于SD-OCT上的PED和雙層征象。劉延?xùn)|[9]對PCV患眼眼底影像檢查特征的研究發(fā)現(xiàn)，SD-OCT上雙層征象是異常分支狀脈絡(luò)膜血管網(wǎng)發(fā)生滲漏，從而導(dǎo)致液體積蓄在RPE和Bruch膜之間。

Wang等[10]Meta分析表明，PDT聯(lián)合抗VEGF治療可以獲得長期較好的視力預(yù)后，降低視網(wǎng)膜出血的發(fā)生率。Koh 等[11]觀察12個月的EVEREST II結(jié)果證實，雷珠單抗和PDT聯(lián)合治療可有效改善有癥狀的PCV患者的視力。重要的是，雷珠單抗與PDT的聯(lián)合治療有助于實現(xiàn)完全的息肉消退，且在12個月內(nèi)較少的雷珠單抗注射次數(shù)可達到滿意的效果，從而減輕了治療負擔。本研究中，PCV患者在PDT聯(lián)合抗VEGF治療后的24個月觀察結(jié)果顯示，大多數(shù)患眼視力能有效維持并提高，完全息肉消退率高達83.3%，但并未和單一治療作對比，需進一步研究。

OCTA能夠?qū)CV復(fù)合體檢測為BVN和相鄰的息肉圓形病變(擴張)。Srour等[5]報道，OCTA僅檢測出25%息肉病灶。Takayama等[12]發(fā)現(xiàn)OCTA對診斷BVN非常敏感，檢出率為95.2%，而對息肉病灶檢出率相對較低，為75.2%。在本研究中，OCTA上息肉病灶檢出率70.8%，ICGA上息肉病灶檢出率為100.0%。本研究中息肉檢測率相對較高，是因為在與ICGA成像交叉參照后，息肉病灶更易在OCTA上被識別。OCTA在沒有ICGA的對照情況下，很難高效檢測PCV復(fù)合物。特別是對于微弱的低流量息肉，ICGA是必要的。ICGA仍是診斷PCV的金標準，OCTA目前很難取代ICGA精確診斷PCV。在聯(lián)合治療后的隨診觀察中，我們發(fā)現(xiàn)OCTA上息肉病灶完全消退率稍高于ICGA，這是因為部分息肉病灶在OCTA上無法捕獲，造成OCTA完全消退率偏高。將同一患眼復(fù)查的ICGA像與同一時段的OCTA檢查對比，息肉病灶變化未能完全一致，表明目前OCTA很難完全取代ICGA作為評估PCV聯(lián)合治療后病情變化的標準。然而，OCTA是快速且非侵入性的檢測技術(shù)，能更清晰地顯示PCV復(fù)合體，對息肉病灶有相對較高的檢測率。因此，OCTA聯(lián)合OCT可作為PCV治療后有用的隨診技術(shù)。息肉病灶是息肉狀血管擴張，可導(dǎo)致液體滲透到RPE層下，息肉消退后，視網(wǎng)膜下液體滲漏減少，視力穩(wěn)定或提高。

最近的研究已經(jīng)根據(jù)BVN的存在與否將PCV進行分類，具有明顯BVN的PCV被稱為“1型PCV”或“息肉狀脈絡(luò)膜新生血管”；而沒有或僅有微弱BVN的PCV被稱為“2型PCV”或“典型PCV”。Honda等[13]研究發(fā)現(xiàn)，PDT的治療結(jié)果在2型PCV中顯著優(yōu)于1型PCV。Nakai等[14]研究比較1型PCV和2型PCV在玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗后12個月的療效，發(fā)現(xiàn)在1型PCV中觀察到平均BCVA顯著改善，但在2型PCV中未觀察到。Alshahrani等[15]研究表明，PCV是1型脈絡(luò)膜新血管形成的變體，并且證明PCV的異常血管網(wǎng)是新生血管生長模式。本研究中，OCTA檢查將BVN分為活動性和非活動性?；顒有訠VN周邊異常新生血管有液體滲出，從而導(dǎo)致黃斑水腫，影響患眼視力。PCV患眼抗VEGF治療后，新生血管轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒旆€(wěn)定的無滲漏的血管，從而病情穩(wěn)定變化。因此，在PCV聯(lián)合治療的隨診中，OCTA可通過觀察BVN的形態(tài)變化，及時抗VEGF治療。OCTA對PCV治療后的隨診觀察意義重大。

Xu等[16]研究發(fā)現(xiàn)，OCTA提供了對異常血管網(wǎng)區(qū)域的無創(chuàng)測量，盡管正在進行抗VEGF治療，但長期來看在大多數(shù)病變(80%)中可以鑒定出異常血管病變區(qū)域持續(xù)生長，其顯示出特征性進展模式。Lafe等[17]在OCTA隨訪新生血管的患眼中，發(fā)現(xiàn)即使在抗VEGF治療后，病變面積和血管密度仍未改變，表明長期抗VEGF治療后使新生血管更加成熟。OCTA提供了一個獨特的機會來研究BVN的形態(tài)，且能非侵入性地顯示精確的結(jié)構(gòu)和進行血管評估。本研究中聯(lián)合治療后，隨著病情的反復(fù)，BVN周邊的新生血管壁逐漸增粗成熟，周邊的滲液逐漸吸收，最終就診時BVN面積繼續(xù)擴大或保持穩(wěn)定。

對PCV息肉病灶隨診觀察而言，OCTA檢查有以下不足：(1)根據(jù)分頻增幅去相干血管成像的原理，血流速度緩慢，在OCTA中無法捕獲，因此有些息肉病灶未能檢測到；(2)研究中采取了PDT聯(lián)合抗VEGF治療，導(dǎo)致息肉病灶縮小，難以用OCTA檢測出；(3)OCTA檢查只提供3.00 mm×3.00 mm的視野，覆蓋眼底的有限區(qū)域，有些病灶難以捕獲。本研究的局限性：(1)本研究是小樣本量的回顧性病例分析，且隨訪過程中有失訪病例；(2)只選擇了典型的PCV病例，且將固視能力差者排除在外，導(dǎo)致了選擇偏倚；(3)OCTA無法揭示血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，不能探測到滲漏，因此難以觀察PCV的活動性。OCTA是一種用于檢測PCV血流變化的無創(chuàng)成像工具，且有助于更好地了解PCV的病理學(xué)。關(guān)于OCTA對于PCV隨診的價值還需大量的樣本及長期隨訪來進一步研究。