淋巴瘤治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥研究*

韓森 安濤 劉衛(wèi)平 米嵐 季新強(qiáng) 方健 張宇輝 朱軍

淋巴瘤為一種起源于淋巴結(jié)或淋巴組織的惡性腫瘤。隨著治療手段的提高，患者的預(yù)后明顯改善［1］，但是許多治療相關(guān)的并發(fā)癥，尤其是心血管并發(fā)癥可能顯現(xiàn)出來。既往研究藥物的心血管并發(fā)癥一般是按照不同的藥物分類進(jìn)行，如蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，可能導(dǎo)致心功能不全/心力衰竭，嚴(yán)重時(shí)危及生命［2-3］，但是心血管并發(fā)癥的研究很少按照疾病分類進(jìn)行。淋巴瘤患者作為一組特殊人群，在抗腫瘤治療過程中和隨訪期間會(huì)發(fā)生怎樣的心血管并發(fā)癥，以及這些心血管并發(fā)癥對預(yù)后產(chǎn)生何種影響，目前鮮見大規(guī)模的臨床研究報(bào)道。因此，本文對1 173例淋巴瘤患者的心血管并發(fā)癥進(jìn)行研究，旨在更好地認(rèn)識和處理淋巴瘤治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院1995年1月至2017年12月期間收治的淋巴瘤患者，篩選出其中病歷資料完整、并有完整隨訪的患者作為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)為：1）經(jīng)過病理學(xué)證實(shí)的淋巴瘤患者；2）隨訪已經(jīng)結(jié)束，即觀察到患者的生存終點(diǎn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)為：1）臨床診斷疑似淋巴瘤，但尚無病理學(xué)確診的患者；2）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌，即淋巴結(jié)只是其他原發(fā)惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移部位；3）臨床病歷資料嚴(yán)重缺失；4）失訪和正在隨訪中的患者。

1.2 研究方法

收集患者的臨床病歷資料，包括患者的基本信息、確診淋巴瘤的時(shí)間、腫瘤病理診斷及分期、抗腫瘤治療情況、是否發(fā)生心血管并發(fā)癥、是否因心血管并發(fā)癥導(dǎo)致治療方案改變、患者的生存期（overall survival time，OS）。淋巴瘤的病理類型分為兩大類，即霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）。心血管并發(fā)癥包括下述9 大類［4］：1）心功能不全/心力衰竭；2）高血壓；3）冠心?。?）心律失常；5）血栓栓塞性疾??；6）周圍血管病和腦卒中；7）肺動(dòng)脈高壓；8）瓣膜?。?）心包疾病及其他。

本研究為回顧性研究，對患者無干預(yù)。研究流程符合北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院倫理學(xué)要求及赫爾辛基宣言。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。連續(xù)變量用表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。分類變量用計(jì)數(shù)及百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。生存分析采用Kaplan-Meier 法。采用Log-rank檢驗(yàn)比較組間的生存差異。P＜0.05（雙側(cè)）為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

1 173 例患者中男性742 例（63.3%），女性431 例（36.7%），年齡8～92 歲，中位年齡56 歲。HL 77 例（6.6%），NHL 1 095 例（93.4%），病理分類不明確1例。腫瘤分期情況：Ⅰ期60 例（5.1%）；Ⅱ期196 例（16.7%）；Ⅲ期225 例（19.2%）；Ⅳ期672 例（57.3%）；分期不詳/無法分期20 例（1.7%）。總體人群的OS為0～253個(gè)月，中位生存期為20個(gè)月。

2.2 淋巴瘤患者的治療情況

因?yàn)榱馨土龌颊叩闹委熐闆r復(fù)雜多樣，難以進(jìn)行統(tǒng)一分類和統(tǒng)計(jì)，因此本研究僅統(tǒng)計(jì)主要的藥物治療方案。HL 的化療方案包括ABVD 方案（多柔比星、博來霉素、長春新堿和達(dá)卡巴嗪）和BEACOPP 方案（博來霉素、依托泊苷、多柔比星、環(huán)磷酰胺、長春新堿、甲基芐肼和潑尼松）。NHL 的化療方案包括CHOP 方案（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松）、EPOCH方案（依托泊苷、潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔比星）、CHOP-EP 方案（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松、依托泊苷、順鉑）、CHOP-L 方案（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松、左旋門冬酰胺酶/培門冬酶）、R-CHOP方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松）、R-COP 方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松）、RCHOPE方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松、依托泊苷）、FCR方案（氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗）、R-TOPP方案（利妥昔單抗、替莫唑胺、長春新堿、甲基芐肼、潑尼松）、BFM-90 方案［VDLP 方案（長春新堿、柔紅霉素、左旋門冬酰胺酶/培門冬酶、潑尼松）/CAT 方案（環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、6-巰嘌呤）/MTX（甲氨蝶呤）交替化療］、hyper-CVAD±R 方案［A 方案（環(huán)磷酰胺、長春新堿、多柔比星、潑尼松）/B方案（甲氨蝶呤、阿糖胞苷）交替化療］。

不同化療方案存在較大差異，相同方案的具體劑量也不同。因?yàn)楸狙芯恐攸c(diǎn)關(guān)注心臟毒性，所以僅選取具有代表性的蒽環(huán)類藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。蒽環(huán)類藥物有很多種，包括阿霉素（多柔比星）、表阿霉素（表柔比星）、吡柔比星和脂質(zhì)體阿霉素等，為方便計(jì)算，本研究中不同蒽環(huán)類藥物均換算成阿霉素劑量密度（mg/m2）來計(jì)算。本研究結(jié)果顯示：蒽環(huán)類藥物（阿霉素）的累積劑量為0～850 mg/m2，中位數(shù)為200 mg/m2，見表1。

1 173 例患者中，8 例（0.7%）接受過胸部/縱隔放療；131 例（11.2%）接受過大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植治療。

一線治療效果：完全緩解（complete response，CR）/不確定的完全緩解（unconfirmed complete remission，Cru）患者200 例（17.1%），部分緩解（partial response，PR）患者455例（38.8%），疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）患者137 例（11.7%），疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）患者130例（11.1%），未評效/評效不詳者251例（21.4%），見表1。

表1 蒽環(huán)類藥物的累積量和一線治療效果

2.3 治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥

1 173 例患者中發(fā)生治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥137 例（11.7%）。具體情況包括：心功能不全/心力衰竭15例，高血壓2例，冠心病9例，心律失常54例，血栓栓塞性疾病44例，周圍血管病和腦卒中7例，肺動(dòng)脈高壓1 例，心包疾病及其他5 例，無1 例瓣膜病，見表2。

表2 淋巴瘤患者的心血管并發(fā)癥

按照淋巴瘤的病理分類，HL患者與NHL患者發(fā)生治療相關(guān)心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)無顯著性差異（9.1%vs.11.9%，P=0.463，表3）。根據(jù)淋巴瘤的生物學(xué)行為將NHL 進(jìn)一步分為3 類：惰性淋巴瘤（如濾泡淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤、小淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤/慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤、蕈樣霉菌病等）、侵襲性淋巴瘤（如彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、NK/T細(xì)胞淋巴瘤鼻型及其他多數(shù)外周T/NK細(xì)胞淋巴瘤類型）、高度侵襲性淋巴瘤（如淋巴母細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤）。3組患者發(fā)生心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)無顯著性差異（9.1%vs.12.7%vs.9.1%，P=0.296，表3）。

2.4 心血管并發(fā)癥對原定抗腫瘤治療方案的影響

104 例（8.9%）患者因?yàn)樾难懿l(fā)癥導(dǎo)致原定抗腫瘤治療方案的調(diào)整，包括終止治療、暫停原治療方案、化療減量、更換原化療方案中的藥物等。另外，患者均未使用蒽環(huán)類藥物心臟保護(hù)劑右丙亞胺。

2.5 心血管并發(fā)癥對預(yù)后的影響

發(fā)生心血管并發(fā)癥患者的中位生存期為25.0 個(gè)月，未發(fā)生心血管并發(fā)癥患者的中位生存期為20.0個(gè)月，兩組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.135，圖1）。

表3 HL與NHL患者的心血管并發(fā)癥情況 例（%）

圖1 淋巴瘤患者的生存曲線

3 討論

心血管病為導(dǎo)致淋巴瘤患者死亡的一項(xiàng)重要原因［5-6］。有研究顯示，與普通正常人群相比，年齡＜21歲的HL 患者心血管病的相對死亡風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)13.6倍［7］。有研究發(fā)現(xiàn)彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤患者死于心血管病的概率是普通人群的26.4 倍［8］。一項(xiàng)針對老年初治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床試驗(yàn)中，399例患者接受CHOP或R-CHOP方案化療，在隨訪5年時(shí)11例患者（2.8%）死于心血管?。?］。因此，淋巴瘤治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥受到越來越多的關(guān)注。

本研究顯示，淋巴瘤患者中治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥的發(fā)生率為11.7%，屬于常見的不良反應(yīng)。主要原因考慮為：1）淋巴瘤的治療中常用的CHOP 方案、CHOP-E 方案、CHOP-L 方案、ABVD 方案、BEACOPP 方案、EPOCH 方案等，均含有潛在心臟毒性的蒽環(huán)類藥物（多柔比星、表柔比星、吡柔比星和脂質(zhì)體阿霉素等）；2）除蒽環(huán)類藥物以外，淋巴瘤化療常用的烷化劑，包括環(huán)磷酰胺（CTX）和異環(huán)磷酰胺，另外還有順鉑、氟達(dá)拉濱、長春花堿類，均有一定的心血管毒性［4］；3）淋巴瘤患者的生存期較長，接受的化療周期數(shù)多，蒽環(huán)類藥物的累積劑量大，隨著時(shí)間的延長，蒽環(huán)類藥物的長期并發(fā)癥可能顯現(xiàn)出來［10］。雖然本研究中患者的蒽環(huán)類藥物累積劑量范圍不大，換算為阿霉素的中位劑量僅200 mg/m2，但不能僅根據(jù)蒽環(huán)類藥物的劑量來判斷是否容易產(chǎn)生心血管并發(fā)癥。因?yàn)檩飙h(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的危險(xiǎn)因素包括：累積劑量、女性、年齡（＞65歲或＜18歲）、腎功能不全、縱隔放療史、使用其他具有心臟毒性的伴隨藥物（包括CTX、曲妥珠單抗和紫杉醇）以及既往的心血管疾病等［11-13］。本研究中淋巴瘤治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥發(fā)生率可能低于國外的報(bào)道，如國外一項(xiàng)研究顯示老年進(jìn)展期的NHL患者，隨訪5年后心力衰竭的發(fā)生率達(dá)到17%。原因可能為：本研究收集的心血管并發(fā)癥多來自門診和住院治療期間，而抗腫瘤治療結(jié)束后患者可能隨訪不充分，因此統(tǒng)計(jì)得出的心血管并發(fā)癥的比例低于實(shí)際發(fā)生率。

本研究中，最常見的心血管并發(fā)癥是心律失常和血栓栓塞性疾病。而國外研究顯示，心功能不全/心力衰竭可能是腫瘤患者最常見的心血管并發(fā)癥［14］?？紤]原因可能為：1）部分心功能不全的患者無明顯癥狀，所以不易被臨床發(fā)現(xiàn)，而心律失常的癥狀相對比較明顯，并且心電圖檢查是常規(guī)而簡便的檢查，容易發(fā)現(xiàn)心律失常這一心血管并發(fā)癥；2）靜脈血栓栓塞癥是腫瘤患者常見的并發(fā)癥［15-16］。在活動(dòng)性腫瘤，尤其是肺癌、胰腺癌和血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能更高［17］。在接受系統(tǒng)性治療尤其是化療時(shí)，靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［18］。而且靜脈血栓栓塞癥容易出現(xiàn)下肢水腫或胸悶等癥狀，容易引起臨床醫(yī)生的重視；3）心功能不全/心力衰竭有很多發(fā)生在淋巴瘤治療結(jié)束的長期隨訪中，而不是抗腫瘤治療期間。按照心臟毒性出現(xiàn)的時(shí)間，其可以分為急性、慢性和遲發(fā)性心臟毒性。其中，急性多表現(xiàn)為心律失常，其中以QT間期延長的發(fā)病率較高和危害性較大［19］。慢性和遲發(fā)性心臟毒性主要為心功能不全和心力衰竭。

本研究中不同類型的淋巴瘤患者治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥發(fā)生率并無明顯差異。原因考慮為：1）雖然蒽環(huán)類藥物的心臟毒性呈現(xiàn)劑量累積性，但本研究中絕大部分患者的蒽環(huán)類劑量并不大，所以總體心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)不高；2）本研究對于淋巴瘤類型的區(qū)分并不詳細(xì)，僅大致分為HL 和NHL，NHL僅大致分為惰性、侵襲性和高度侵襲性淋巴瘤。而淋巴瘤的類型復(fù)雜多樣，若詳細(xì)分析不同亞型，其心血管并發(fā)癥可能會(huì)有所差別。本研究還分析了心血管并發(fā)癥對于患者預(yù)后的影響。結(jié)果顯示雖然部分淋巴瘤患者出現(xiàn)治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥，但并未影響到患者的OS。考慮原因?yàn)椋?）雖然患者出現(xiàn)心血管并發(fā)癥，但是處理及時(shí)，并且后續(xù)的治療方案做出相應(yīng)調(diào)整，減少了有潛在心臟毒性藥物的使用。例如，本研究中8.9%患者因?yàn)樾难懿l(fā)癥調(diào)整了治療方案；2）本研究中的心血管并發(fā)癥大部分為急性，經(jīng)過治療后很可能穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)，因此并不影響患者的長期預(yù)后。

本研究的局限性包括：1）雖然淋巴瘤患者病例數(shù)較多，但均來自北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院單中心，因此可能存在偏倚；2）本研究收集到的心血管并發(fā)癥大多發(fā)生在抗腫瘤治療期間門診和住院的病歷資料相對完整，而長期隨訪中的患者情況不易準(zhǔn)確獲得，因此低估了心血管并發(fā)癥的發(fā)生率；3）隨訪時(shí)間較短，許多治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥的出現(xiàn)時(shí)間較晚，因此可能未能隨訪到此類心血管并發(fā)癥的全貌；4）本研究未統(tǒng)計(jì)淋巴瘤患者既往的心血管病史及其高危因素，因此淋巴瘤治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥無法具體分析是新出現(xiàn)的疾病，還是原有心血管病的復(fù)發(fā)和加重；5）嚴(yán)格意義上講應(yīng)該對所有治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥按照常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）進(jìn)行分級，但本研究的數(shù)據(jù)收集不夠精細(xì)，未能對心血管并發(fā)癥的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級，故無法進(jìn)行更深入的分層分析。

綜上所述，心血管并發(fā)癥為淋巴瘤治療相關(guān)的常見并發(fā)癥，其中以心律失常和血栓栓塞性疾病為主。不同類型的淋巴瘤患者之間心血管并發(fā)癥發(fā)生率無顯著性差異。淋巴瘤治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥對患者的預(yù)后無明顯不良影響。深入了解淋巴瘤治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥，有利于采取措施進(jìn)行相應(yīng)的預(yù)防和治療。