不同評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估慢性粒細(xì)胞白血病患者預(yù)后的比較*

賈茜婷 毛建平 薛連國 蔡志梅 趙利東

在酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）上市之前，使用干擾素和化療療法的慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronic myeloid leukemia，CML）患者5年總生存率（overall survival，OS）分別為57%和42%［1］，而使用第一代TKI 伊馬替尼一線治療的患者5年OS 為83%～89%，TKI 的引入顯著改善CML 患者的預(yù)后［2］。2013年，根據(jù)歐洲白血病網(wǎng)（ELN）的建議，第二代TKI-尼洛替尼和達(dá)沙替尼被批準(zhǔn)為替代性一線治療方案，與伊馬替尼相比，第二代TKI 已被證明可以誘導(dǎo)更快、更深的分子學(xué)反應(yīng)。上述3種TKI均未顯示出明顯的生存獲益［3］。

Sokal 和Hasford 評(píng)分在化療和干擾素“時(shí)代”被提出［4-5］，其被認(rèn)為是前伊馬替尼“時(shí)代”的預(yù)后指標(biāo)。隨著伊馬替尼在所有年齡組患者中使用，由于伊馬替尼時(shí)代開發(fā)的評(píng)分系統(tǒng)不宜，EUTOS 評(píng)分系統(tǒng)于2011年被開發(fā)［6］。EUTOS評(píng)分中刪除了以往評(píng)分系統(tǒng)中重要的危險(xiǎn)因素，即年齡。通過僅考慮嗜堿性粒細(xì)胞和脾臟大小的百分比，使評(píng)分系統(tǒng)變得簡單。脾臟大小和嗜堿性粒細(xì)胞百分比在預(yù)測(cè)CML預(yù)后中的作用尚未明確。有研究表明，嗜堿性粒細(xì)胞比例與疾病分期有關(guān)，而脾臟Ph+細(xì)胞與骨髓Ph+細(xì)胞在疾病動(dòng)力學(xué)和對(duì)伊馬替尼的敏感性方面有不同的特異性［7-8］。由于TKI 的治療非常有效，CML 患者的預(yù)期壽命接近正常普通人群的預(yù)期壽命［9］。CML 患者的主要死亡原因與CML 無關(guān)，死因可能為第二種癌癥、心腦血管并發(fā)癥、感染等其他原因。因此，對(duì)患者預(yù)后評(píng)估的需求已從OS 轉(zhuǎn)向了疾病相關(guān)特異性死亡。2016年，Pfirrmann 等［10］考慮到CML 死亡概率的情況下對(duì)患者的預(yù)后進(jìn)行重新評(píng)估，認(rèn)為較高的年齡、較多的外周細(xì)胞、較大的脾臟和較低的血小板計(jì)數(shù)與CML 死亡概率的增加顯著相關(guān)，并確定建立一項(xiàng)新的長期生存評(píng)分，即ELTS評(píng)分。

Sokal和Hasford評(píng)分被用于預(yù)測(cè)CML的治療結(jié)果，有數(shù)據(jù)表明Sokal評(píng)分在評(píng)估使用伊馬替尼甚至第二代TKI治療患者的預(yù)后方面仍具有較好的預(yù)測(cè)性［2］。

接受一線伊馬替尼治療CML患者的預(yù)后評(píng)分的比較分析在國內(nèi)人群的資料較為有限。且由于更高劑量的伊馬替尼或第二代TKI對(duì)患者產(chǎn)生的治療效果和反應(yīng)深度不同，應(yīng)該對(duì)有相同初始治療和診斷狀態(tài)的一組患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)的比較分析。因此，針對(duì)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的伊馬替尼早期慢性粒細(xì)胞白血病慢性期（chronic myeloid leukemia-chronic phase，CML-CP）的患者，本研究進(jìn)行單中心回顧性分析，以驗(yàn)證4種評(píng)分系統(tǒng)作為預(yù)測(cè)和預(yù)后工具的有效性，同時(shí)在考慮到CML相關(guān)性死亡概率的情況下對(duì)患者的預(yù)后進(jìn)行重新評(píng)估。

1 材料與方法

1.1 病例資料

分析2010年1月至2019年12月連云港市第一人民醫(yī)院就診的172例BCR-ABL融合基因陽性的CMLCP患者進(jìn)行分析（除外在治療過程中，因?yàn)椴豢赡褪芑蚰退幎臑槎鶷KI治療的43例患者及未按照建議進(jìn)行評(píng)估且無法獲取隨訪數(shù)據(jù)的患者）。其中男性98例，女性74例，中位年齡為46.5歲?；颊吒鶕?jù)中國慢性髓系白血病診斷與治療指南（2011年版）確診。記錄患者初診時(shí)的年齡、性別、脾臟大小及外周血中血紅蛋白數(shù)、白細(xì)胞數(shù)、血小板數(shù)、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)及原始細(xì)胞數(shù)。并根據(jù)表1中Sokal、Hasford、EUTOS及ELTS評(píng)分給出的公式進(jìn)行計(jì)算和分類。

1.2 方法

本研究患者在接受伊馬替尼治療前給予羥基脲的降白細(xì)胞處理。所有患者從確診后的6 個(gè)月內(nèi)口服伊馬替尼400 mg/d治療，并在治療過程中監(jiān)測(cè)其治療耐受性和不良反應(yīng)。建議育齡婦女采取避孕措施，并報(bào)告月經(jīng)周期是否存在延遲。

表1 Sokal、Hasford、EUTOS及ELTS評(píng)分的比較

1.3 隨訪

定期隨訪患者，每月行血常規(guī)檢查，以監(jiān)測(cè)血液學(xué)反應(yīng)。每隔3個(gè)月進(jìn)行1次逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）檢查，記錄BCR-ABL融合蛋白轉(zhuǎn)錄本水平，直至達(dá)到主要分子學(xué)反應(yīng)（major molecular response，MMR），然后每6個(gè)月進(jìn)行1次。當(dāng)BCR-ABL/ABL比率降低3個(gè)對(duì)數(shù)倍時(shí)，即BCR-ABL/ABL（IS）比率為0.1%或更低時(shí)，即表明患者達(dá)到MMR。OS 和無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）分別為從治療開始到死亡或最終隨訪結(jié)束時(shí)間、從治療開始到進(jìn)展為加速期（accelerated phase，AP）/急變期（blastic phase，BP）或因任何原因死亡的時(shí)間。疾病進(jìn)展為AP或BP后，或在血液學(xué)不受控制的慢性期（chronic phase，CP）期間發(fā)生的死亡才被認(rèn)為是“CML相關(guān)性死亡”。所有其他死亡被歸類為“與CML無關(guān)的死亡”。若患者出現(xiàn)3或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少［中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（absolute neutrophil count，ANC）＜1.0×109/L］或3、4級(jí)血小板減少（50×109/L），則暫停用藥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。生存分析采用Kaplan-Meier法，Log-rank檢驗(yàn)用于比較各組間的OS 或PFS，MMR 累積發(fā)生率采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，在區(qū)分競(jìng)爭性死亡原因時(shí)，使用累積發(fā)生函數(shù)（CIF）估算CML 相關(guān)死亡累計(jì)發(fā)生率，并通過Gray test進(jìn)行比較。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 172 例CML-CP 患者確診時(shí)的臨床特征及生存情況

診斷時(shí)全部患者的中位年齡為46.5（6～80）歲，中位隨訪時(shí)間為12（4～120）個(gè)月。其中58.7%患者年齡＜50歲。50%以上患者為男性（57.0%）。脾臟腫大的患者有140 例（81.4%），超過肋緣下10 cm 的患者僅1 例（0.6%）（表2）。隨訪期間，14 例死亡（8.14%），4 例（28.6%）死于與白血病無關(guān)的合并癥（其中2 例死于感染，1 例死于腎衰竭，1 例死于心血管事件），10例（71.4%）患者因疾病進(jìn)展而死亡。

2.2 根據(jù)各評(píng)分系統(tǒng)劃分不同風(fēng)險(xiǎn)組的患者分布情況

使用Sokal 評(píng)分，分別將61 例（35.47%）、72 例（41.86%）和39 例（22.67%）患者分為低、中和高危組。根據(jù)Hasford 評(píng)分，分別將91 例（52.91%）、62 例（36.05%）和19 例（11.05%）分為低、中和高危組。根據(jù)EUTOS 評(píng)分，將152例（88.37%）患者分為低危組，20例（11.63%）患者分為高危且。ELTS 評(píng)分低、中和高危組的患者分別為119 例（69.19%）、41 例（23.84%）和12例（6.98%）（表3）。

表2 172例CML-CP患者確診時(shí)的臨床特征

表3 根據(jù)各評(píng)分系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)組劃分的患者分布情況及MMR 的累積發(fā)生率

2.3 4種評(píng)分系統(tǒng)各風(fēng)險(xiǎn)組MMR累積發(fā)生率的預(yù)估情況

在整個(gè)觀察時(shí)間內(nèi)，28 例（16.28%）患者未實(shí)現(xiàn)MMR，而144例（83.72%）患者實(shí)現(xiàn)MMR。根據(jù)Sokal評(píng)分，低、中和高危組的MMR累積發(fā)生率分別為81.97%、83.33%和79.49%（P=0.790）。根據(jù)Hasford評(píng)分，低、中和高危組的MMR累積發(fā)生率分別為86.81%、82.26%和73.68%（P=0.356）。根據(jù)ELTS評(píng)分，低、中和高危組的MMR累積發(fā)生率分別為88.24%、78.05%和58.33%（P=0.015）。在EUTOS評(píng)分高?；颊咧校_(dá)到MMR的累積發(fā)生率顯著低于低風(fēng)險(xiǎn)患者（25.00%vs.91.45%，P＜0.001）。根據(jù)各評(píng)分系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)分組，EUTOS和ELTS評(píng)分各組之間MMR存在顯著性差異，但Sokal及Hasford評(píng)分風(fēng)險(xiǎn)組之間無顯著性差異，見表3。

2.4 4種評(píng)分系統(tǒng)對(duì)CML-CP患者OS的預(yù)估情況

低、中和高危組的Sokal評(píng)分的5年OS分別為96%、96%和85%（P=0.060）；Hasford評(píng)分的OS分別為97%、90%和87%（P=0.100）。EUTOS評(píng)分低危和高危組的OS分別為97%和71%（P＜0.001）。低、中和高危組的ELTS評(píng)分分別為98%、93%和67%（P=0.001，圖1）。

2.5 4種評(píng)分系統(tǒng)對(duì)CML-CP患者PFS的預(yù)估情況

如圖2所示，EUTOS評(píng)分低危組和高危組的5年P(guān)FS分別為90.1%和63.2%（P＜0.05）。ELTS評(píng)分低、中和高危組的5年P(guān)FS 分別為92.5%、84.2%和49.0%（P＜0.05）。而Sokal及Hasford評(píng)分的5年P(guān)FS無顯著性差異（P=0.12，0.08）。

2.6 4 種評(píng)分系統(tǒng)對(duì)CML-CP 患者CML 相關(guān)性死亡的預(yù)估情況

在ELTS評(píng)分系統(tǒng)中，接受一線伊馬替尼治療的早期CML-CP高危組患者，其8年與CML相關(guān)性死亡的發(fā)生概率為9%，中危組為7%，低危組為1%，高危組患者死于CML的概率明顯高于低危組。ELTS評(píng)分在因CML導(dǎo)致相關(guān)性死亡方面，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），而Sokal、Hasford和EUTOS評(píng)分系統(tǒng)在預(yù)測(cè)“與CML相關(guān)死亡性累計(jì)發(fā)生率”方面均未見顯著性差異（P=0.07，0.10，0.08，圖3）。

圖1 根據(jù)Sokal、Hasford、EUTOS和ELTS評(píng)分得出OS的Kaplan-Meier分析曲線

圖2 根據(jù)Sokal、Hasford、EUTOS和ELTS評(píng)分得出PFS的Kaplan-Meier分析曲線

圖3 根據(jù)4種評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行預(yù)后分層CML-CP患者的死亡累計(jì)發(fā)病率曲線

3 討論

本研究結(jié)果表明，EUTOS 及ELTS 評(píng)分在預(yù)測(cè)接受一線伊馬替尼治療CML-CP 患者的治療反應(yīng)、PFS和OS方面的重要性。其中ELTS 評(píng)分對(duì)CML 相關(guān)性死亡概率的區(qū)分優(yōu)于Sokal、Hasford 和EUTOS 評(píng)分。證實(shí)EUTOS評(píng)分有效性的研究結(jié)果并不一致。有研究顯示，EUTOS評(píng)分與患者預(yù)后無關(guān)，即使是EUTOS高危患者，伊馬替尼治療預(yù)后仍良好［11］。同樣，也有研究發(fā)現(xiàn)［12］，在接受TKI 治療的患者中，EUTOS 評(píng)分未能識(shí)別出存在不良預(yù)后的患者。一項(xiàng)更大規(guī)模的對(duì)1 288 例接受伊馬替尼治療的CML 患者研究表明［13］，EUTOS 評(píng)分可以有效地預(yù)測(cè)到CML-CP 患者的不良預(yù)后。除了大部分持否定態(tài)度的結(jié)果外，既往的一些研究還對(duì)EUTOS評(píng)分預(yù)測(cè)伊馬替尼治療的最佳反應(yīng)進(jìn)行了探討。有研究表明［14］，EUTOS 評(píng)分并不能預(yù)測(cè)伊馬替尼的最佳反應(yīng)，但EUTOS 評(píng)分高危組與長期觀察后患者的疾病進(jìn)展（AP/BP）相關(guān)。Bonifacio等［15］研究發(fā)現(xiàn)，EUTOS評(píng)分可以預(yù)測(cè)3個(gè)月和6 個(gè)月時(shí)的早期最佳反應(yīng)，但不能預(yù)測(cè)12 個(gè)月時(shí)的最佳反應(yīng)。

本研究發(fā)現(xiàn)，EUTOS 評(píng)分系統(tǒng)在國內(nèi)人群中具有重要的價(jià)值。EUTOS評(píng)分僅根據(jù)初診時(shí)患者脾臟大小和外周血中嗜堿性粒細(xì)胞百分比來進(jìn)行分類評(píng)估，其在簡單性和實(shí)用性方面均具有優(yōu)越性，使得EUTOS分?jǐn)?shù)更適合于不同的臨床環(huán)境。下述因素可能導(dǎo)致本研究與其他研究的結(jié)果不同。

首先，潛在原因?yàn)檠芯恐兄委熕幬锏念愋突騽┝康牟煌珽UTOS評(píng)分系統(tǒng)僅根據(jù)接受伊馬替尼治療患者的相關(guān)數(shù)據(jù)得出，并不包括接受各種不同的第二代TKI治療的患者［6］，本研究剔除了接受一線或二線第二代TKI治療的患者43例，保證了研究的準(zhǔn)確性。Marin等［16］通過分析282例接受一線伊馬替尼治療的CML患者，發(fā)現(xiàn)EUTOS評(píng)分系統(tǒng)并不能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者的OS及MMR，其研究包括轉(zhuǎn)換到第二代TKI（95例）治療的患者，并且未提供伊馬替尼劑量的相關(guān)信息。更為有效TKI的出現(xiàn)和使用，可能會(huì)使第一代伊馬替尼治療效果較差的患者在第二代或第三代TKI中達(dá)到較好的療效從而造成結(jié)果差異。

其次，種族之間藥代動(dòng)力學(xué)差異和藥效學(xué)變化可能會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)和結(jié)果差異，本研究結(jié)果與既往大部分來自中國、印度及土耳其等亞洲國家的研究結(jié)果相似［17-19］，而與英國、德國等西方國家相反［16，20］。本研究為單中心研究，患者平均脾臟大小為4 cm，比部分研究觀察到的脾臟要小得多［11，17］。這可能與臨床中應(yīng)用不準(zhǔn)確的觸診方法測(cè)量所致。

最后，患者對(duì)CML治療的依從性不同，未獲得陽性結(jié)果的部分研究可能是由于其患者在治療過程中因療效降低和醫(yī)療費(fèi)用增加而導(dǎo)致依從性差，進(jìn)而無法獲得足夠的分子應(yīng)答。保持對(duì)治療的良好依從性被認(rèn)為是治療的重要目標(biāo)，盡管在本研究中未進(jìn)行評(píng)估，但上述因素可能會(huì)對(duì)評(píng)分系統(tǒng)在CML 患者中的研究結(jié)果產(chǎn)生影響。

歐洲一項(xiàng)基于人口注冊(cè)表的關(guān)于CML特征和流行病學(xué)的研究顯示［21］，2 904例新診斷的CML患者中94.3%患者被診斷為CP，中位年齡為56 歲，55.5%患者患有合并癥，其中以心血管疾病為主（41.9%）。隨著老年患者年齡的增長，合并癥的增加及TKI的有效治療，近一半的患者死于與CML 無關(guān)的原因［22］。為了充分評(píng)估治療效果，最合適的方法為關(guān)注CML 導(dǎo)致的死亡事件。ELTS 評(píng)分系統(tǒng)是在考慮到CML 相關(guān)性死亡的第一個(gè)長期生存預(yù)后評(píng)分。在臨床實(shí)踐中，ELTS 可用于指導(dǎo)選擇出CML 相關(guān)性死亡率較高的患者人群，上述患者可能在第二代或第三代TKI治療中獲益更多。考慮到本研究分析的患者數(shù)量有限，并且國內(nèi)外關(guān)于ELTS 評(píng)分系統(tǒng)臨床意義的綜合研究較少，亟需更大規(guī)模的前瞻性多中心研究來驗(yàn)證ELTS評(píng)分在CML患者中的實(shí)用性。

本研究中的數(shù)據(jù)驗(yàn)證了EUTOS 評(píng)分及ELTS 評(píng)分的有效性。隨著治療策略的變化（如干擾素α和伊馬替尼、第二代TKI 的應(yīng)用）導(dǎo)致新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)的產(chǎn)生，以糾正目前可用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)所存在的缺陷。為了解決上述問題，建議新的評(píng)分系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括多種治療選擇（不僅限于伊馬替尼，如第二代TKI）等復(fù)雜治療方案的CML患者。建議采用標(biāo)準(zhǔn)化客觀地測(cè)量脾臟大小的方法，如超聲或CT，以取代目前不精確的觸診。應(yīng)進(jìn)行更多基礎(chǔ)研究以清楚地闡明目前使用的評(píng)分系統(tǒng)參數(shù)和疾病發(fā)病機(jī)制之間的聯(lián)系，提出改進(jìn)的、新的預(yù)后參數(shù)，便于迅速、準(zhǔn)確、有效地指導(dǎo)治療以達(dá)到最佳療效。綜上所述，隨著CML 患者可用治療方案的增加，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分層的需求也越來越高。理想的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該簡單，能被普遍接受，并且能以高度的敏感性和特異性清楚地區(qū)分各風(fēng)險(xiǎn)組，有助于更好地調(diào)整前期治療。