果糖與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展*

崔艷芬 牛瑞芳

隨著20世紀(jì)70年代高果糖玉米糖漿（HFCS）引入食品加工業(yè)，果糖的人均攝入量逐年增高［1］。果糖在飲食供應(yīng)中無處不在，而且攝入量較多的往往是青少年。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)高果糖攝入與肥胖、血脂異常征密切相關(guān)；動物實驗研究也表明，高果糖飲食可引起大鼠血脂異常、血糖增高、肥胖及血壓升高，表現(xiàn)為較為典型的代謝綜合征，因此高果糖飲食的危害逐漸被認(rèn)識［2-5］。盡管關(guān)于果糖的大量攝入與腫瘤發(fā)生及進(jìn)展的關(guān)系的報道不完全一致，但是果糖引起的各種代謝異常，如肥胖和腫瘤發(fā)生存在密切的聯(lián)系［6］。另外，多種實驗證實果糖可以繞開肥胖和代謝綜合征這兩個混雜因素直接誘發(fā)小鼠腸道腫瘤的發(fā)生［6-7］?？v然葡萄糖有利于細(xì)胞的生長，而果糖則更容易促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，果糖的這種作用使得腫瘤細(xì)胞具有更強的侵襲性。因此，深入了解果糖在腫瘤細(xì)胞中的代謝途徑，明確果糖攝入與腫瘤的關(guān)系，將為人類的健康飲食提供有效指導(dǎo)，并為腫瘤的預(yù)防和治療提供新的思路。

1 果糖在細(xì)胞中的代謝途徑及其特點

果糖主要以游離狀態(tài)存在于水果、蜂蜜、飲料、糖果以及高果糖玉米糖漿中。研究發(fā)現(xiàn)，食入的果糖進(jìn)入胃腸道后，大部分通過小腸上皮細(xì)胞表面果糖特異的轉(zhuǎn)運蛋白GLUT5（glucose transporter 5）轉(zhuǎn)運至小腸細(xì)胞內(nèi)，然后通過GLUT2（glucose transporter 2）迅速轉(zhuǎn)運至血液循環(huán)［7-8］。70%的果糖在肝臟內(nèi)進(jìn)行代謝，剩余部分主要在腎臟、肌肉和脂肪等組織內(nèi)代謝。如圖1所示，果糖在細(xì)胞中的代謝過程與葡萄糖有所不同，其代謝無需經(jīng)過葡萄糖糖酵解限速酶的作用，在果糖激酶的作用下被磷酸化，迅速轉(zhuǎn)變?yōu)楣?1-磷酸，隨后果糖-1-磷酸在醛縮酶的作用下分解為甘油醛和磷酸二羥丙酮，兩者可進(jìn)一步被磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)楦视?3-磷酸和甘油醛-3-磷酸，從而為磷脂和甘油三脂的合成提供物質(zhì)基礎(chǔ)。其中，甘油-3-磷酸被轉(zhuǎn)化為可以合成低密度脂蛋白的?；视?，而甘油醛-3-磷酸則可以再進(jìn)入糖酵解途徑進(jìn)行代謝，生成丙酮酸、乙酰輔酶A、ATP和檸檬酸等，最終進(jìn)入三羧酸循環(huán)進(jìn)行代謝，胞質(zhì)內(nèi)的乙酰輔酶A可以為脂質(zhì)的從頭合成以及長鏈脂肪酸的合成提供重要的碳源［8-9］。而且，果糖代謝的中間產(chǎn)物可以進(jìn)入非氧化型磷酸戊糖途徑進(jìn)行代謝，從而獲得核糖合成所需的5-磷酸核糖，為蛋白合成提供模板。在合成核糖的同時生成大量的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）。而NAPDH的主要作用是為生物合成反應(yīng)提供還原力，脂肪酸、核酸、固醇類物質(zhì)的合成均依賴NAPDH充當(dāng)還原當(dāng)量［9-10］。由此可見，果糖的代謝通路繞過了糖酵解的兩個主要關(guān)鍵酶，葡萄糖激酶和磷酸果糖激酶，所以果糖的代謝在很大程度上不受細(xì)胞內(nèi)能量狀態(tài)所控制。由于果糖代謝不受磷酸果糖激酶的調(diào)控，使得大量的碳源以丙酮酸的形式進(jìn)入三羧酸循環(huán)，而果糖代謝迅速產(chǎn)生的大量ATP抑制了線粒體的氧化呼吸鏈，所以更多的丙酮酸以及代謝中間產(chǎn)物參與脂質(zhì)和核酸的合成，同時這些代謝中間產(chǎn)物可以轉(zhuǎn)化生成大量的非必須氨基酸，為合成蛋白提供物質(zhì)基礎(chǔ)。

圖1 果糖在細(xì)胞中的代謝通路［11］

另外，轉(zhuǎn)運蛋白GLUT5 和果糖代謝的關(guān)鍵酶KHK 的活性不依賴胰島素的調(diào)控，即使攝入大量的果糖也不會影響體內(nèi)胰島素的分泌，所以果糖在體內(nèi)可以被持續(xù)的吸收和代謝［12］。而且，攝入果糖并不能刺激胃分泌飽食因子Ghrelin，即果糖的攝入增加了攝入食物的總熱量。因此，果糖的大量攝入必定會引起機體代謝異常，如肥胖、血脂異常和代謝綜合征等。果糖引起的各種代謝異常，如肥胖和腫瘤發(fā)生有著密切的關(guān)系［13-14］。越來越多的研究已經(jīng)證實，果糖的大量攝入與多種腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展密切相關(guān)［15-16］。

2 果糖與腫瘤關(guān)系的流行病學(xué)調(diào)查

關(guān)于果糖與腫瘤關(guān)系的研究，近年來開展了流行病學(xué)調(diào)查，特別是大型人群前瞻性隊列研究引人注目。但是不同課題組、不同研究人群在不同腫瘤中得到的研究結(jié)果不盡相同。2012年美國國立衛(wèi)生研究院對年齡50～71 歲的435 674 例人群進(jìn)行了一項長達(dá)7.2年的跟蹤隨訪，分析了可能誘發(fā)腫瘤的多項危險因素。其中關(guān)于果糖攝入和腫瘤發(fā)生關(guān)系研究結(jié)果顯示，果糖的攝入對肺癌、卵巢癌及男性口腔癌具有一定的保護(hù)作用，卻增加了小腸癌、以及女性膀胱癌和白血病的發(fā)生，但是該研究發(fā)現(xiàn)果糖的攝入與公認(rèn)的與肥胖和胰島素抵抗明確相關(guān)的結(jié)直腸癌和絕經(jīng)后乳腺癌無關(guān)，這表明果糖可能通過與胰島素抵抗及肥胖癥無關(guān)的其他機制相作用［17］。Romieu 等［18］在墨西哥女性中開展一項病例對照研究，發(fā)現(xiàn)高碳水化合物攝入人群乳腺癌發(fā)病率是對照組的2.2倍，而且在所有的碳水化合物中果糖與乳腺癌的關(guān)系最為顯著。但是，Nielsen 等［19］對23 850 例絕經(jīng)后丹麥女性的研究中，未發(fā)現(xiàn)果糖或其他糖分與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)。

消化系統(tǒng)為果糖吸收和代謝的主要器官，所以目前多項流行病學(xué)研究對果糖和消化系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系進(jìn)行了分析。首先在結(jié)腸癌中，高果糖攝入可以顯著減少BMI≥25 kg/m2結(jié)腸癌患者的無病生存率，而且果糖的攝入量與結(jié)腸癌患者的無復(fù)發(fā)生存密切相關(guān)，果糖的攝入可以促進(jìn)Ⅲ期結(jié)腸癌的復(fù)發(fā)［18，20］。另一項研究中，果糖的攝入使男性結(jié)腸癌的發(fā)病率增加27%～37%，而與女性結(jié)腸癌的發(fā)病率無關(guān)［19，21］。有研究對38 451例健康女性隨訪7.9年后，發(fā)現(xiàn)高果糖攝入女性患結(jié)腸癌的幾率是正常飲食女性的2.1倍［20，22］。關(guān)于果糖和胰腺癌的關(guān)系，美國國立衛(wèi)生研究院的研究數(shù)據(jù)顯示，果糖可以促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生，特別是在吸煙人群中這種危險因素更顯著［23-24］。但是Simon等［25］研究結(jié)果顯示，果糖攝入與胰腺癌發(fā)生風(fēng)險的增加無關(guān)。在對肝癌的研究中，目前雖無直接的流行病證據(jù)證明果糖和肝癌發(fā)生的關(guān)系，但是多項實驗研究和臨床調(diào)查結(jié)果已經(jīng)證實，果糖可以促進(jìn)非酒精性脂肪肝的發(fā)生，而這種脂肪肝可以直接導(dǎo)致肝硬化和肝癌的發(fā)生［1-2，24-26］。

腫瘤為一種細(xì)胞代謝異常的疾病，肥胖和糖尿病等代謝相關(guān)疾病均可以增加腫瘤發(fā)生的風(fēng)險，這也表明攝糖過多和能量過剩是腫瘤發(fā)生的重要決定因素［27］。另外，在全球各種癌癥患病率存在地域差異，與肥胖相關(guān)的腫瘤如乳腺癌、前列腺癌和腎癌，在西方發(fā)達(dá)國家更為常見，而與病毒相關(guān)的腫瘤如肝癌、宮頸癌和胃癌，則在不發(fā)達(dá)國家更為多見，提示飲食因素在腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用［28］。限制熱量攝入和增加運動，已被證明能抑制腫瘤發(fā)病率并延長壽命［29-31］。雖然，目前關(guān)于果糖和腫瘤關(guān)系的流行病學(xué)研究結(jié)果不盡一致，但是上述研究結(jié)果提示，果糖的攝入可以促進(jìn)多種腫瘤的發(fā)生。

3 果糖與腫瘤關(guān)系的實驗研究

果糖作為重要的碳源供應(yīng)者，極少轉(zhuǎn)化為乳酸，其中間代謝產(chǎn)物主要用于合成細(xì)胞生長所需的蛋白［6］。但是細(xì)胞利用果糖的前提是細(xì)胞必須表達(dá)協(xié)助果糖進(jìn)入細(xì)胞的轉(zhuǎn)運蛋白GLUT5和果糖相關(guān)代謝酶［32］。有研究顯示，在骨髓瘤細(xì)胞系SC-O1MFP中過表達(dá)GLUT5，果糖培養(yǎng)的細(xì)胞蛋白生成總量是葡萄萄的兩倍［33］。目前已有研究證實，大部分腫瘤細(xì)胞高表達(dá)GLUT5，為腫瘤細(xì)胞利用果糖提供了重要的生理基礎(chǔ)［16，34-35］。膠質(zhì)瘤細(xì)胞高表達(dá)GLUT5，并且可以利用果糖［16，36］。在對肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1 在肺癌中表達(dá)水平高于正常肺組織，但是果糖特異轉(zhuǎn)運蛋白GLUT5在肺癌肝轉(zhuǎn)移灶中的表達(dá)水平高于原位的肺癌組織，提示果糖在肺癌轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用［37］。Bu等［38］在結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果，果糖代謝酶Aldolase B 在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移組織中的表達(dá)水平高于原發(fā)灶組織，提示果糖在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。

另外，在葡萄糖培養(yǎng)基中加入果糖，果糖可以通過改變細(xì)胞表面蛋白的糖基化以及細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-468 的遷移能力［39］。而且，在體外多種乳腺癌細(xì)胞系在果糖培養(yǎng)基中的生長速度與在葡萄萄培養(yǎng)基中的生長速度無明顯差異，體內(nèi)動物實驗結(jié)果顯示果糖可以促進(jìn)乳腺癌的轉(zhuǎn)移，但是正常的乳腺細(xì)胞不能利用果糖［35］。在胰腺癌細(xì)胞系中，果糖可以通過上調(diào)轉(zhuǎn)酮醇酶的表達(dá)促進(jìn)磷酸戊糖途徑的進(jìn)程，進(jìn)而促進(jìn)核酸的合成。同時發(fā)現(xiàn)，果糖代謝生成的乳酸為葡萄萄的1/8，生成的CO2為葡萄萄的1/3。而且，胰腺癌細(xì)胞在果糖培養(yǎng)基中的生長速度與在葡萄萄培養(yǎng)基中的生長速度無明顯差異［40］。在結(jié)腸癌和尿路腫瘤中也發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象，轉(zhuǎn)酮醇酶的表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，影響患者的預(yù)后［41］。另外，在胰腺癌中癌基因Kras（G12D）的激活可以促進(jìn)更多的果糖經(jīng)過磷酸戊糖途徑進(jìn)行代謝，進(jìn)而生成大量的核酸，從而促進(jìn)胰腺癌的生存和進(jìn)展［42］。所以，這些證據(jù)也從側(cè)面證明果糖促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長可能與磷酸戊糖途徑的激活有關(guān)。Goncalves等［7］在小鼠腫瘤模型中發(fā)現(xiàn)，即使在無肥胖和代謝綜合征的情況下，高果糖飲食也可以直接促進(jìn)腸癌的生長，而這種作用的發(fā)揮依賴于一種重要的果糖代謝酶-酮己糖激酶，該酶將果糖轉(zhuǎn)化為果糖-1-磷酸，進(jìn)而改變腫瘤細(xì)胞的新陳代謝，促進(jìn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，而且酮己糖激酶不會受代謝產(chǎn)物的反饋抑制。而關(guān)于酮己糖激酶，已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)該酶在惡性膠質(zhì)瘤中高表達(dá)，是患者預(yù)后的獨立因素［16，27］。

4 果糖影響腫瘤發(fā)生發(fā)展可能的機制

4.1 果糖為腫瘤細(xì)胞生長提供營養(yǎng)成分

由于腫瘤細(xì)胞的快速增殖，細(xì)胞內(nèi)葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸的消耗顯著增強，腫瘤組織內(nèi)部普遍存在營養(yǎng)物質(zhì)匱乏的現(xiàn)象。腫瘤細(xì)胞為了滿足自身生長的需要，會利用一切可以利用的營養(yǎng)物質(zhì)，果糖作為葡萄糖的同分異構(gòu)體，為較好的碳源。果糖在腫瘤細(xì)胞中代謝生成的甘油-3-磷酸和甘油醛-3-磷酸，可以為腫瘤細(xì)胞合成磷脂和甘油三脂提供物質(zhì)基礎(chǔ)；另外甘油醛-3-磷酸也可以再進(jìn)入糖酵解途徑進(jìn)行代謝，進(jìn)而最終進(jìn)入三羧酸循環(huán)，其中的中間代謝產(chǎn)物乙酰輔酶A 可以為脂肪酸的合成提供重要的碳源；而且，果糖代謝的中間產(chǎn)物可以進(jìn)入非氧化型磷酸戊糖途徑，從而為腫瘤細(xì)胞合成核糖提供5-磷酸核糖，并產(chǎn)生大量的NAPDH［27］。另外，果糖生成的甘油醛和磷酸二羥丙酮均能轉(zhuǎn)化成丙酮酸，進(jìn)而轉(zhuǎn)化成多種氨基酸，為蛋白的合成提供基礎(chǔ)。由此可見，果糖為腫瘤細(xì)胞，特別是為營養(yǎng)物質(zhì)匱乏的腫瘤細(xì)胞提供了必不可少的營養(yǎng)成分。

4.2 果糖通過增加機體的炎癥反應(yīng)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展

大量的研究均已證實，炎癥反應(yīng)在誘發(fā)腫瘤、促進(jìn)腫瘤惡性轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮重要作用［43-44］。脂肪組織為機體最大的內(nèi)分泌器官之一，可以分泌包括白介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF-α）在內(nèi)的多種炎癥因子，而肥胖使得脂肪組織分泌炎性因子增加、抗炎因子減少［45］。果糖的大量攝入與肥胖直接相關(guān)，所以果糖可能直接或間接的促進(jìn)炎癥反應(yīng)。在果糖飼養(yǎng)的大鼠體內(nèi)，脂肪組織可以分泌大量的抑制免疫的皮質(zhì)醇，肝臟中產(chǎn)生的TNF-α 也增加［46］。另外，果糖可以上調(diào)機體循環(huán)中的IFN-γ、IL-1、IL-6和TNF-α等多種炎癥因子［47］。

4.3 果糖增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)的活性氧

細(xì)胞在生長過程中會產(chǎn)生活性氧（ROS），過多的ROS 可以破壞細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，或形成DNA加合物，ROS 若不能及時被清除會促進(jìn)細(xì)胞的癌變［48］。部分研究表明，果糖在代謝過程中可能比其他糖分更容易誘發(fā)機體產(chǎn)生ROS，高果糖飲食的大鼠血液中產(chǎn)生的硫代巴比妥酸反應(yīng)物和糖基化終產(chǎn)物是普通飲食大鼠的2倍，肝臟組織中ROS的水平也增加［49］。研究認(rèn)為果糖產(chǎn)生較多ROS，可能與產(chǎn)生ROS的酶活性增加、抑制ROS 的酶活性降低有關(guān)。高果糖飼養(yǎng)的大鼠，其肝臟、骨骼肌和脂肪組織中的過氧化物酶和超氧化物歧化酶的表達(dá)減少，黃嘌呤氧化酶的活性增加，該酶在催化黃嘌呤和亞黃嘌呤生成脂質(zhì)過氧化物的過程中可以產(chǎn)生大量的ROS［50］。

4.4 果糖誘發(fā)胰島素抵抗和代謝綜合征

首先，高果糖飲食可以抑制胰島素受體的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，與喂食標(biāo)準(zhǔn)飼料的大鼠相比，喂食高果糖飼料的大鼠其骨骼肌和肝臟中胰島素受體表達(dá)水平顯著降低［51］。其次，高果糖飲食可以抑制胰島素信號的傳導(dǎo)。喂食果糖的大鼠血清中絲/蘇氨酸激酶Akt/PKB 的活性下降，同時組織中的胰島素受體IRB 的磷酸化水平下調(diào)，蛋白酪氨酸磷酸酶1B 的活性增加，從而抑制下游胰島素信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。另外，高果糖飼飲食可以上調(diào)機體內(nèi)果糖-6-磷酸氨基轉(zhuǎn)移酶，該酶是合成己糖胺的關(guān)鍵酶，其可以誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生脂肪酸，進(jìn)而導(dǎo)致骨骼肌胰島素抵抗和高胰島素血癥［52］。高胰島素血癥和胰島素抵抗可以為腫瘤提供有利于生長的代謝微環(huán)境［53］。果糖喂養(yǎng)除了對胰島素作用有影響外，還會導(dǎo)致脂質(zhì)代謝發(fā)生重大改變，增加血甘油三酯、血漿總膽固醇、低密度和極低密度脂蛋白膽固醇以及游離脂肪酸水平，從而誘發(fā)一系列的代謝綜合征［54］。大量的流行病學(xué)調(diào)查和數(shù)據(jù)庫分析結(jié)果均顯示，代謝綜合征可以促進(jìn)多種腫瘤的發(fā)生和惡性進(jìn)展，導(dǎo)致腫瘤的不良預(yù)后［55］。

5 結(jié)語

在糖代謝領(lǐng)域，果糖代謝與腫瘤的關(guān)系，已成為研究的熱點。絕大多數(shù)研究認(rèn)為果糖會對機體產(chǎn)生不利影響，可誘發(fā)多種腫瘤發(fā)生和惡性轉(zhuǎn)化，但也有研究對此提出了質(zhì)疑［56］。該報道認(rèn)為，與其他糖分相比，果糖攝入量在正態(tài)水平和模式下并不會引起大幅的生化變化，而其他報道之所以認(rèn)為果糖可以產(chǎn)生不良的代謝影響，是因為研究人員設(shè)計了較為極端的實驗?zāi)Ｐ?，在飲食中添加過量的果糖，改變果糖和葡萄糖的比例以及應(yīng)有的正常膳食結(jié)構(gòu)。部分

關(guān)于果糖的研究，在正常飲食的基礎(chǔ)上添加了果糖［14，36，56-57］，但是過量的攝入果糖會嚴(yán)重威脅人體健康。倡導(dǎo)綠色健康飲食，特別是對腫瘤患者，低果糖飲食是十分必要的，含果糖較高的水果、蜂蜜、飲料、糖果以及高果糖玉米糖漿等應(yīng)避免過量食用。截至目前果糖代謝與腫瘤的關(guān)系仍有部分機制研究并未明確。所以亟需設(shè)計更多正常生理水平的實驗?zāi)Ｐ?，這樣得到的實驗數(shù)據(jù)更具有指導(dǎo)意義。