右美托咪定對順式阿曲庫銨肌松效應(yīng)的影響

程 磊 劉 娜 邵貴騫 李恩有

右美托咪定是一種特異性較高的α2腎上腺素受體(α2AR)激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗交感等作用，已廣泛應(yīng)用于臨床[1，2]。目前關(guān)于右美托咪定對神經(jīng)肌肉阻滯影響尚存在爭議。有研究顯示，右美托咪定可以增強羅庫溴銨產(chǎn)生的肌松效應(yīng)，同時也能延長維庫溴銨的肌松持續(xù)時間[3,4]。但也有研究認(rèn)為，右美托咪定對維庫溴銨產(chǎn)生的肌松效應(yīng)無明顯改變[5]。

資料與方法

1.一般資料：經(jīng)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者均在麻醉實施前簽署知情同意書，采用隨機字母表法選擇ASAⅠ～Ⅱ級，擇期行經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術(shù)患者30例，患者年齡25～55歲，體重指數(shù)(BMI)18～28kg/m2。合并有肝臟、腎臟、呼吸和循環(huán)系統(tǒng)功能障礙、神經(jīng)肌肉接頭疾病、伴有房室傳導(dǎo)阻滯的心律失常、藥物或乙醇濫用史、過敏、貧血、哮喘、昏迷(GCS<15分)的患者均被排除在本研究之外。將患者隨機分為3組，即右美托咪定Ⅰ組(DⅠ組)、右美托咪定Ⅱ組(DⅡ組)及生理鹽水組(N組)，每組10例。

2.方法與指標(biāo)：(1)麻醉方法：入室后，恒速輸注液體至研究結(jié)束。在麻醉誘導(dǎo)前，所有患者均連接BIS監(jiān)測儀和肌松監(jiān)測儀。DⅠ組與DⅡ組均在麻醉誘導(dǎo)前15min給予0.5μg/kg右美托咪定；N組輸注等容量生理鹽水。①麻醉誘導(dǎo)：3組均給予舒芬太尼0.3μg/kg，TCI丙泊酚，初始靶濃度(CP)3.5μg/ml，待患者意識消失后調(diào)節(jié)肌松監(jiān)測儀，采用TOF刺激模式，定標(biāo)完成后給予順式阿曲庫銨0.15mg/kg，當(dāng)TOF測得值為0，且BIS值<50時，經(jīng)口明視氣管插管，插管成功后，連接呼吸機行機械通氣，術(shù)中使呼氣末CO2分壓(PETCO2)維持在25～35mmHg(1mmHg=0.133kPa)；②麻醉維持：3組患者均持續(xù)輸注舒芬太尼0.003μg/(kg·min)，TCI丙泊酚，待TOF測得值為2時，開始以3μg/(kg·min)的初始速度持續(xù)輸注順式阿曲庫銨維持肌松。術(shù)中以0.5μg/ml幅度增減丙泊酚的Cp，使BIS值維持在40±5；以0.5μg/(kg·min)幅度增減順式阿曲庫銨的輸注速度，使TOF測得值維持在2～3。DⅠ組以0.17μg/(kg·h)(目標(biāo)濃度為0.3ng/ml)的速度持續(xù)輸注右美托咪定，DⅡ組以0.33μg/(kg·h)(目標(biāo)濃度為0.6ng/ml)的速度持續(xù)輸注右美托咪定；N組在相同時間內(nèi)輸注等容量生理鹽水。全程監(jiān)測無創(chuàng)血壓(NBP)、心電圖(ECG)、HR、脈搏血氧飽和度(SpO2)、PETCO2、尿量。當(dāng)手術(shù)進(jìn)行至修補硬膜時停用舒芬太尼、順式阿曲庫銨和右美托咪定，術(shù)畢時停用丙泊酚。手術(shù)結(jié)束后，清理呼吸道，待出現(xiàn)自主呼吸，達(dá)到拔管指征后拔除氣管導(dǎo)管。當(dāng)術(shù)中BIS值維持在40±5，且與手術(shù)操作無關(guān)時，若SBP高于術(shù)前基礎(chǔ)值的20%靜脈注射烏拉地爾10mg；若SBP低于術(shù)前基礎(chǔ)值的20%靜脈注射麻黃堿3mg；若HR<50次/分，則靜脈注射阿托品0.3mg；若HR>100次/分，則給予靜脈注射艾司洛爾10mg。(2)觀察指標(biāo)：記錄患者的年齡、性別、BMI、基礎(chǔ)心率、基礎(chǔ)血壓、手術(shù)時間；術(shù)中順式阿曲庫銨的平均用量(總用量/體重/輸注時間)；起效時間(誘導(dǎo)時輸注順式阿曲庫銨結(jié)束后至TOF測得值為0的時間)；25%TOFR恢復(fù)時間；75%TOFR恢復(fù)時間；90%TOFR恢復(fù)時間；恢復(fù)指數(shù)(TOF比值由25%恢復(fù)到75%的時間)；入室時(T0)，右美托咪定/生理鹽水負(fù)荷量輸注后(T1)，拔管前(T2)，拔管即刻(T3)，拔管后1(T4)、3(T5)、5(T6)、10(T7)min時SBP、DBP和HR。

結(jié) 果

1.3組患者一般情況的比較:由表1可見年齡、性別、BMI、基礎(chǔ)心率、基礎(chǔ)血壓及手術(shù)時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 3組基本資料的比較

2.3組順式阿曲庫銨用量及藥效監(jiān)測情況:由表2可見順式阿曲庫銨平均用量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。順式阿曲庫銨起效時間、TOF比值恢復(fù)至25%、75%、90%的時間、恢復(fù)指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3.3組術(shù)中血流動力學(xué)變化:由表3、圖1、圖2可見DⅠ組和DⅡ組在T1～T7時SBP、DBP和HR與T0比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。N組T2～T7時SBP、DBP和HR與T0比較均表現(xiàn)為升高，但以HR和T3時DBP升高最為顯著(P<0.05)。T2～T7時DⅠ組HR明顯低于N組(P<0.05)，SBP和DBP 與N組比較雖有所降低，但無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 3組順式阿曲庫銨用量及藥效監(jiān)測情況的比較

表3 3組患者術(shù)中血流動力學(xué)變化

圖1 3組患者術(shù)中心率的比較

圖2 3組患者術(shù)中血壓的比較

4.3組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況:DⅠ組與DⅡ組中各有1例患者出現(xiàn)心動過緩，給予阿托品進(jìn)行處理，N組未使用(P>0.05)。N組中有2例患者出現(xiàn)高血壓，給予烏拉地爾進(jìn)行處理；有1例患者出現(xiàn)低血壓，給予麻黃堿進(jìn)行處理，DⅠ組與DⅡ組未使用(P>0.05)。

討 論

右美托咪定作為高效能、高選擇性的α2AR激動劑，其分布半衰期約6min，消除半衰期約2h (可樂定為6～10h)，效價是可樂定的3倍，藥代動力學(xué)方面可預(yù)測性強于可樂定[1,6]。該藥具有劑量依賴的鎮(zhèn)靜催眠作用，還具有鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感活性等藥理作用[2]。

本研究中筆者發(fā)現(xiàn)兩種劑量的右美托咪定使順式阿曲庫銨的起效時間分別縮短了大約24s和33s。這一結(jié)果雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但具有很重要的臨床意義，這是因為肌松藥的起效時間是快速誘導(dǎo)插管的主要決定因素[7]。

有研究認(rèn)為α2AR激動劑對神經(jīng)肌肉阻滯作用可以增強或沒有明顯改變[3～5]。本研究結(jié)果顯示，不同劑量的右美托咪定對順式阿曲庫銨術(shù)中用量、TOF比值恢復(fù)至25%、75%、90%的時間、恢復(fù)指數(shù)、呼吸恢復(fù)時間、睜眼時間、拔管時間與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。筆者用以下可能的機制來解釋這一研究結(jié)果：(1)右美托咪定引起血流再分布，Talke等[3]研究發(fā)現(xiàn)，輸注臨床劑量的右美托咪定后，羅庫溴銨的血漿藥物濃度增加并且T1值減少，同時也觀察到在右美托咪定持續(xù)輸注過程中，指尖血流量持續(xù)減少，全身血壓持續(xù)增高。這一現(xiàn)象說明右美托咪定持續(xù)輸注時可以引起外周血管收縮。右美托咪定也減少了肝臟、腎臟血流量，從而引起羅庫溴銨的藥代動力學(xué)發(fā)生改變，這也就是羅庫溴銨血漿濃度增加的原因[8]。本研究使用的順式阿曲庫銨主要通過Hofmann方式消除，不依賴肝臟、腎臟功能進(jìn)行代謝，所以右美托咪定對順式阿曲庫銨產(chǎn)生的神經(jīng)肌肉阻滯作用幾乎無影響[9,10]。這可能是本研究中最主要的機制。(2)與右美托咪定應(yīng)用劑量有關(guān)，Narimatsu等[11]報道將遠(yuǎn)高于臨床劑量的右美托咪定和可樂定分別用于活體大鼠，可使羅庫溴銨神經(jīng)肌肉阻滯作用增強，其作用機制并不是通過α2AR所介導(dǎo)的，而是可樂定和右美托咪定通過阻斷突觸后膜的N膽堿能受體來實現(xiàn)的，其認(rèn)為臨床劑量的可樂定和右美托咪定不會影響非去極化肌松藥所產(chǎn)生的肌松作用。這可能就是出現(xiàn)本研究結(jié)果的原因之一。

Sen等[12]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可以抑制術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)，維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，降低不良事件的發(fā)生率。右美托咪定的推薦負(fù)荷劑量為1μg/kg，10min內(nèi)緩慢靜注。但有研究顯示，按此劑量或速度給藥對患者心血管系統(tǒng)可產(chǎn)生不利影響[13]。因此，本研究選擇負(fù)荷劑量為0.5μg/kg，15min內(nèi)輸注完畢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)按此方法給藥患者血流動力學(xué)較為穩(wěn)定。拔管操作對氣道可產(chǎn)生強烈刺激，加劇心血管反應(yīng)，增加顱內(nèi)壓，甚至導(dǎo)致顱內(nèi)再次出血，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。因此，在神經(jīng)外科手術(shù)中應(yīng)讓患者安全平穩(wěn)地度過拔管期，以免發(fā)生意外及并發(fā)癥。本研究中D Ⅰ 組拔管期間HR與D Ⅱ 組拔管期間HR和BP均明顯低于對照組，且麻醉恢復(fù)時間均未見明顯延遲，由此說明術(shù)中以0.17μg/(kg·h)的速度持續(xù)輸注右美托咪定對拔管所誘發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)抑制作用不明顯，而術(shù)中以0.33μg/(kg·h)的速度持續(xù)輸注可顯著抑制傷害性刺激誘發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)，有效控制拔管期間血流動力學(xué)的劇烈波動。

綜上所述，在全憑靜脈麻醉下的神經(jīng)外科手術(shù)中，右美托咪定對順式阿曲庫銨用量及肌肉松弛效應(yīng)無影響。