兒童抽動(dòng)障礙與鏈球菌感染關(guān)系的 Meta 分析

劉 芳 葉靜萍 姚寶珍 萬愛英 王軍陵

抽動(dòng)障礙(tic disorders，TD)是一種起病于兒童時(shí)期的神經(jīng)精神性疾病，主要表現(xiàn)為不自主的、反復(fù)的、快速的一個(gè)部位或多個(gè)部位肌肉運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和發(fā)聲抽動(dòng)，常伴其他心理、行為障礙，如注意力缺陷多動(dòng)障礙(attention deficit hyperactivity disorder, ADHD)、強(qiáng)迫障礙(obsessive compulsive disorder, OCD)、學(xué)習(xí)障礙(learning disabilities, LD)等，對(duì)兒童日常生活、學(xué)習(xí)產(chǎn)生不同程度的影響[1]。但TD的發(fā)生確切病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前多認(rèn)為TD的發(fā)生可能是由于遺傳因素、神經(jīng)生化因素及環(huán)境因素等在發(fā)育過程中相互作用的結(jié)果。其中，臨床研究發(fā)現(xiàn)TD與A組β-溶血性鏈球菌(group A β-hemolytic streptococcus, GABHS)感染關(guān)系密切[2,3]。有研究認(rèn)為鏈球菌感染導(dǎo)致TD的機(jī)制為細(xì)菌抗原和腦組織靶器官可能有交叉免疫反應(yīng),血清中出現(xiàn)抗神經(jīng)元抗體所致的免疫損害[4]。但目前大多數(shù)研究都是小樣本的、單中心的或者病例報(bào)告等，缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究旨在通過Meta綜合分析各文獻(xiàn)關(guān)于抽動(dòng)障礙發(fā)病與鏈球菌感染的關(guān)系，以期得出較為可靠的結(jié)論，為抽動(dòng)障礙的預(yù)防和臨床治療提供科學(xué)的循證學(xué)依據(jù)。

資料與方法

1.資料來源:(1)電子檢索數(shù)據(jù)庫、檢索詞：①英文數(shù)據(jù)庫：Pubmed、Cochrane Library、Science Direct，檢索詞：tic disorders、tic disorder、Tourette′s syndrome、Tourette syndrome、etiology、factor、infection、streptococcus, ASO、antistreptolysin O、GABHS；②中文數(shù)據(jù)庫：CNKI、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，檢索詞：抽動(dòng)癥、抽動(dòng)障礙、病因、感染、鏈球菌、ASO、抗鏈球菌溶血素O、GABHS。 (2)檢索文獻(xiàn)時(shí)間：檢索數(shù)據(jù)庫建庫至2017年12月。

2.文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①TD診斷明確，診斷標(biāo)準(zhǔn)主要涉及3個(gè)診斷系統(tǒng)， 包括《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類》第 10 次修訂本(ICD-10) 、 《美國精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版修訂本(DSM-Ⅳ-TR)或《中國精神障礙與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第 3 版(CCMD-Ⅲ)；抽動(dòng)障礙類型分為短暫性TD(TTD)、慢性TD(CTD)和Tourette′s綜合征(TS);②研究對(duì)象為兒童，即<18周歲；病例對(duì)照研究中病例組為短暫性TD/慢性TD/TS患兒，對(duì)照組為同期健康體檢兒童或非TD患兒；隊(duì)列研究中暴露組為鏈球菌感染者，非暴露組為非鏈球菌感染的健康兒童;③探討危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)研究設(shè)計(jì)為病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究，以論著形式發(fā)表;④計(jì)數(shù)資料病例組、對(duì)照組或暴露組、非暴露組的各項(xiàng)原始數(shù)據(jù)完整，提供比值比(OR)或相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%置信區(qū)間(95% CI)，或能通過數(shù)據(jù)計(jì)算出OR(95% CI)或RR(95% CI)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)不完整，無法計(jì)算OR、RR;②不同數(shù)據(jù)庫中重復(fù)的文獻(xiàn);③綜述、信件和評(píng)論。

3.文獻(xiàn)篩選、資料提取和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：由劉芳、葉靜萍獨(dú)立進(jìn)行，有爭議者由本研究Meta分析小組討論決定。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，NOS對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)采用了星級(jí)系統(tǒng)的半量化原則，滿分為9顆星，>6顆星為質(zhì)量高的研究[5]。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)由評(píng)價(jià)者提取整理成表格數(shù)據(jù)后，通過Review Manager 5.1軟件分別進(jìn)行二分類變量數(shù)據(jù)的Meta分析，計(jì)數(shù)資料計(jì)算合并的OR或RR值及 95%CI。各研究結(jié)果合并效應(yīng)量首先采用異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)合并結(jié)果無異質(zhì)性時(shí)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)合并結(jié)果間存在異質(zhì)性時(shí)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果異質(zhì)性明顯時(shí)做漏斗圖評(píng)價(jià)文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚，并同時(shí)進(jìn)行敏感度分析。

結(jié) 果

1.納入文獻(xiàn)基本情況：文獻(xiàn)檢索篩選流程如圖1。經(jīng)過嚴(yán)格按納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，研究TD與GABHS感染關(guān)系的16篇文獻(xiàn)(全部為病例對(duì)照研究)最終納入Meta分析[6～21]。納入文獻(xiàn)的基本情況如表1。按照NOS量表評(píng)價(jià)方法，納入16篇文獻(xiàn)得分均在6顆星以上，各文獻(xiàn)間偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小(表2)。

圖1 納入文獻(xiàn)檢索篩選流程圖

2.Meta分析結(jié)果:(1) TD與GABHS感染關(guān)系的Meta分析：當(dāng)具有鏈球菌感染特征性的臨床表現(xiàn)、咽拭子、快速抗原檢測(RADT)、ASO、抗DNA酶B抗體檢查或血培養(yǎng)等結(jié)果陽性時(shí)即診斷存在GABHS感染。納入的16篇文獻(xiàn)中，其中中文6篇，英文10篇，合計(jì)1158例TD患兒、1332例對(duì)照兒童進(jìn)入Meta分析(表1)。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，文獻(xiàn)間異質(zhì)性較大 (P=0.000，I2=67%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并OR值， 合并OR值為3.03(95% CI：2.03～4.53)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，詳見圖2、圖3，提示GABHS感染是TD的危險(xiǎn)因素， TD組GABHS的感染率是對(duì)照組的3.03倍。(2)敏感度分析和發(fā)表偏倚分析：根據(jù)單項(xiàng)研究OR值分布，剔除Cardona F2001、Luo F 2004、Morris CM 2009后做敏感度分析，剔除后的異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各文獻(xiàn)間異質(zhì)性不顯著(P=0.11，I2=33%)，隨機(jī)效應(yīng)模型合并OR值為2.85(95% CI：2.15～3.78)，表明GABHS感染與TD的相關(guān)仍然顯著，研究結(jié)果穩(wěn)定[8,11,14]。以各研究的OR值為橫坐標(biāo)，SE[log(OR)]為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，顯示漏斗圖散點(diǎn)分布較為對(duì)稱表明納入研究無發(fā)表偏倚(圖4)。(3)亞組分析：TD與GABHS感染關(guān)系亞組分析結(jié)果顯示，亞洲人群組的8篇納入文獻(xiàn)間無異質(zhì)性 (P=0.45，I2=0%)，固定效應(yīng)模型合并OR值為2.63(95% CI：1.85～3.76)，隨機(jī)效應(yīng)模型合并OR值為2.62(95% CI：1.83～3.74)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)；歐洲人群組的8篇納入文獻(xiàn)間存在較大的異質(zhì)性(P=0.000，I2=82%)，隨機(jī)效應(yīng)模型合并OR值為3.56(95%CI：1.77～7.16)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000，圖2)。TD混合組的9篇納入文獻(xiàn)間異質(zhì)性較大(P=0.001，I2=69%)，隨機(jī)效應(yīng)模型合并OR值為3.60(95% CI：2.08～6.24)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)；單純TS組的7篇納入文獻(xiàn)間存在異質(zhì)性(P=0.002，I2=72%)，隨機(jī)效應(yīng)模型合并OR值為2.56(95% CI：1.11～5.91)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03,圖3)。

表2 納入的16篇病例對(duì)照研究采用NOS量表的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 TD與 GABHS感染關(guān)系研究人群亞組分析森林圖

圖3 TD與 GABHS感染關(guān)系TD類型亞組分析森林圖

圖4 TD與 GABHS感染關(guān)系Meta分析漏斗圖

討 論

目前普遍認(rèn)為兒童抽動(dòng)障礙的發(fā)生是遺傳、生物、心理和環(huán)境等因素互相作用的綜合結(jié)果，但確切病因和發(fā)病機(jī)制不清?，F(xiàn)在越來越多的研究發(fā)現(xiàn)感染因素如GABHS感染是導(dǎo)致神經(jīng)心理障礙和運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)障礙的一個(gè)關(guān)鍵病因，與這類相關(guān)的兒童自身免疫性神經(jīng)精神障礙統(tǒng)稱為鏈球菌感染相關(guān)的兒童自體免疫神經(jīng)精神障礙(PANDAS)[2,3,5, 22]。目前現(xiàn)有研究證據(jù)尚不能有效支持PANDAS是病理生理學(xué)機(jī)制上明確的、獨(dú)立的專病，鏈球菌感染與抽動(dòng)障礙之間的復(fù)雜病理生物學(xué)關(guān)系需要進(jìn)一步的深入研究。本研究通過將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)于TD與鏈球菌感染關(guān)系的病例對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，通過合并各項(xiàng)單中心或較小樣本研究的結(jié)果得到合并的OR值，對(duì)證實(shí)鏈球菌感染是否增加TD患病的風(fēng)險(xiǎn)及風(fēng)險(xiǎn)性的大小有指導(dǎo)意義，也是目前首次使用Meta分析方法來系統(tǒng)、綜合地研究兩者關(guān)系，對(duì)TD的發(fā)病、預(yù)防和治療具有啟示作用。

表1 TD與鏈球菌感染關(guān)系的納入文獻(xiàn)的基本情況表

*ASO≥200IU; 除Bombaci M 2009、Rizzo R 2006、李冰 2008 ASO≥400 IU和Cardona F 2001≥500IU；Δ文獻(xiàn)列舉ASO升高(≥200IU/ 400IU/500IU)的病例即認(rèn)定存在GABHS 感染，GABHS感染取鏈球菌感染證據(jù)中的最大例數(shù)；#Li E 2015 對(duì)照組53例、Luo F 2004病例組45例以及其對(duì)照組17例已做ASO檢查；ASO.抗鏈球菌溶血素“O”；YGTSS.耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表；GABHS.A組β溶血性鏈球菌；NA.未知，文中未提及

本項(xiàng)Meta研究從具有鏈球菌感染特征性的臨床表現(xiàn)、咽拭子、快速抗原檢測(RADT)、ASO、抗DNA酶B抗體檢查或血培養(yǎng)等結(jié)果陽性等能明確診斷存在GABHS感染方面，進(jìn)行TD與鏈球菌感染的文獻(xiàn)匯總Meta分析。結(jié)果顯示，TD與GABHS感染關(guān)系的合并OR值為3.03(95% CI：2.03～4.53)，提示TD與鏈球菌感染發(fā)生的關(guān)系密切，鏈球菌感染是TD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。匯總分析異質(zhì)性檢驗(yàn)I2為67%，屬于中度異質(zhì)性，為探索異質(zhì)性來源，分別以不同人群、TD類型行亞組分析。亞組分析結(jié)果顯示，亞洲人群組合并OR值為2.63(95% CI：1.85～3.76)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且文獻(xiàn)間無異質(zhì)性 (I2=0%)，提示該結(jié)果穩(wěn)定性好。單純TS組的7篇納入文獻(xiàn)隨機(jī)效應(yīng)模型合并OR值為2.56(95% CI：1.11～5. 91)，雖然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但由于文獻(xiàn)匯總的異質(zhì)性仍然較大，可能由于依據(jù)的診斷分型標(biāo)準(zhǔn)不同，檢測鏈球菌感染的方法不同且多樣綜合評(píng)估以及遺傳易感性等相關(guān)性混雜因素影響而導(dǎo)致異質(zhì)性較大，這部分?jǐn)?shù)據(jù)不能詳細(xì)獲取，有待于進(jìn)一步探討。值得肯定的是，敏感度分析顯示，剔除偏倚較大的文獻(xiàn)后再次匯總OR，均未對(duì)最終結(jié)果造成影響，說明兩者關(guān)系的穩(wěn)定性較好。

本研究通過隨機(jī)效應(yīng)模型合并OR值及亞組分析、漏斗圖做發(fā)表偏倚評(píng)估等方法盡量減少結(jié)果的偏倚性，但仍有一定的局限性：①由于本次研究在檢索文獻(xiàn)時(shí)未發(fā)現(xiàn)直接研究鏈球菌感染與TD發(fā)生的指標(biāo)和數(shù)據(jù)完整的隊(duì)列研究，導(dǎo)致最終納入的文獻(xiàn)均為病例對(duì)照研究，相對(duì)前瞻性的隊(duì)列研究而言，病例對(duì)照研究的偏倚較多，在結(jié)果分析時(shí)文獻(xiàn)間有不同程度的異質(zhì)性，因此對(duì)病因關(guān)系論證的強(qiáng)度降低；②部分文獻(xiàn)列出GABHS感染例數(shù)僅包括從喉部咽拭子檢測出鏈球菌的例數(shù)，或者僅列出了ASO異常升高的例數(shù)，數(shù)據(jù)不全面，混雜因素?zé)o法控制，無法更進(jìn)一步深入分析；③納入研究對(duì)象分組存在包含關(guān)系，如部分文獻(xiàn)病例組中未作TD類型分組具體例數(shù)說明，包含多種類型如短暫性TD、慢性TD和TS，所以在亞組分析時(shí)將這部分文獻(xiàn)對(duì)象只能歸為TD混合組，其中就包含了另一亞組TS患兒，導(dǎo)致分析結(jié)果異質(zhì)性較大，結(jié)果的可靠性還需進(jìn)一步驗(yàn)證；④只納入英文和中文文獻(xiàn)，可能存在語種選擇偏倚。