化療止吐藥物聯(lián)合應(yīng)用的研究進(jìn)展

李曉男，潘 潔，張大昕

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，哈爾濱 150001)

化療所致惡心嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)屬于腫瘤患者化療過(guò)程中常見(jiàn)的不良反應(yīng)，具有較高的發(fā)生率，可導(dǎo)致化療患者出現(xiàn)脫水狀況，嚴(yán)重者電解質(zhì)發(fā)生異常紊亂[1-2]。因該不良反應(yīng)具有嚴(yán)重危害，因此導(dǎo)致患者生理不能耐受及心理畏懼而放棄化療，難以確保化療的順利進(jìn)行，亦不利于病情控制[3]。對(duì)此，有效預(yù)防CINV的發(fā)生至關(guān)重要。若未給予使用高度催吐風(fēng)險(xiǎn)化療藥物(high emetic risk chemotherapy，HEC)的患者積極防治，則其中90%的患者將出現(xiàn)惡心嘔吐癥狀，故CINV是化療過(guò)程中需要進(jìn)行防治的重點(diǎn)工作[4-5]。對(duì)于HEC，多國(guó)指南均建議采用5-羥色胺3(5-hydroxytryptamine 3，5-HT3)受體拮抗劑、地塞米松及神經(jīng)激肽1(neurokinin 1,NK-1)受體拮抗劑三藥聯(lián)合方案防治CINV[5-9]。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)首次將老藥新用的(非典型抗精神病藥)奧氮平與帕洛諾司瓊(5-HT3受體拮抗劑)、地塞米松三藥聯(lián)合方案列入美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Committee on Computer Network，NCCN)止吐指南[9]。雖然該聯(lián)合方法可改善延遲期惡心嘔吐，但是仍未達(dá)到防治CINV滿意的效果。2017 NCCN止吐指南[9]將奧氮平、阿瑞匹坦、5-HT3受體拮抗劑及地塞米松4種藥物聯(lián)合應(yīng)用作為止吐推薦方案，是防治CINV的新突破?，F(xiàn)就化療藥物催吐風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)、CINV發(fā)生機(jī)制、HEC應(yīng)用過(guò)程中止吐藥物聯(lián)合方案的進(jìn)展予以綜述。

1 化療藥物催吐風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)

防治CINV過(guò)程中止吐藥物選擇及聯(lián)合應(yīng)用方案基于化療藥物的催吐風(fēng)險(xiǎn)[10]。催吐風(fēng)險(xiǎn)是指不給予防治，化療藥物應(yīng)用過(guò)程中出現(xiàn)嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)。另外，患者發(fā)生嘔吐的概率與藥物催吐風(fēng)險(xiǎn)大小及患者給藥途徑、劑量等因素有關(guān)[8-9]。根據(jù)化療藥物引起嘔吐的發(fā)生率，將其分為4個(gè)催吐等級(jí)[5]：若嘔吐發(fā)生率>90%，則評(píng)價(jià)為高度催吐風(fēng)險(xiǎn)；若嘔吐發(fā)生率在30%～90%，則評(píng)價(jià)為中度催吐風(fēng)險(xiǎn)；若嘔吐發(fā)生率在10%～30%，則評(píng)價(jià)為低度催吐風(fēng)險(xiǎn)；若嘔吐發(fā)生率低于10%，則評(píng)價(jià)為輕微催吐風(fēng)險(xiǎn)。其中HEC引起的惡心嘔吐是防治的重點(diǎn)，靜脈型HEC 包括順鉑、阿霉素>60 mg/m2AC方案 (阿霉素/表阿霉素+環(huán)磷酰胺)、表阿霉素>90 mg/m2、 環(huán)磷酰胺>1 500 mg/m2、 異環(huán)磷酰胺≥2 g/m2、卡莫司汀>250 mg/m2、氮芥，在應(yīng)用時(shí)需要多種止吐藥物聯(lián)合進(jìn)行防治CINV的發(fā)生。

2 CINV的機(jī)制

CINV的發(fā)生機(jī)制是化療止吐藥物開(kāi)發(fā)和聯(lián)合應(yīng)用方案選擇的基礎(chǔ)，但其機(jī)制尚未明確，目前大部分學(xué)者的研究均是探究化療引起嘔吐現(xiàn)象的機(jī)制。

2.1CINV的中樞機(jī)制 研究報(bào)道，CINV主要通過(guò)兩種不同的機(jī)制發(fā)揮作用，分別為中樞和外周機(jī)制，其中包含復(fù)雜的反射過(guò)程。一種是中樞機(jī)制。嘔吐反射由位于延髓的腦干嘔吐中樞進(jìn)行調(diào)節(jié)，腦干嘔吐中樞包括極后區(qū)、孤束核及迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)背核[10]。位于極后區(qū)的化學(xué)受體觸發(fā)區(qū)接受刺激，并將沖動(dòng)傳遞至腦干嘔吐中樞的鄰近結(jié)構(gòu)，引起嘔吐[10]。另一種是外周機(jī)制。當(dāng)化療藥物進(jìn)入到人體后，作用于胃腸道細(xì)胞，導(dǎo)致胃腸道細(xì)胞損傷，從而釋放神經(jīng)遞質(zhì)，而其作用于迷走神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng)的傳入纖維，最終直接或間接作用于嘔吐中樞，極后區(qū)的學(xué)受體觸發(fā)區(qū)，從而完成嘔吐反射。

2.2CINV相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)及受體 在CINV的發(fā)生過(guò)程中，神經(jīng)遞質(zhì)與受體的相互作用是完成嘔吐反射的基礎(chǔ)。參與的神經(jīng)和受體主要包括5-HT3、P物質(zhì)和NK-1受體、多巴胺、組織胺、毒蕈堿受體等[11-12]。研究報(bào)道，在CINV不同階段，發(fā)揮關(guān)鍵性作用的神經(jīng)遞質(zhì)及受體亦不同。依據(jù)患者不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間，CINV可分為兩個(gè)階段，即急性期和延遲期。急性期指化療后0～24 h發(fā)生的惡心嘔吐；延遲期指惡心嘔吐發(fā)生在化療后24 h，持續(xù)至數(shù)天者[6-7,10]。5-HT被證實(shí)在急性期發(fā)揮重要作用，其與5-HT3受體結(jié)合在化療藥物引起的急性期嘔吐中具有主導(dǎo)作用[11]。P物質(zhì)是速激肽家族中的一員，由于該物質(zhì)在極后區(qū)大量存在，而被發(fā)現(xiàn)與嘔吐反射相關(guān)。NK-1受體是P物質(zhì)結(jié)合的受體，研究證實(shí)采用非肽類(lèi)拮抗劑拮抗NK-1受體，可以抑制嘔吐，在嘔吐的急性期和延遲期均發(fā)揮重要作用。此外，炎性介質(zhì)與急性期及延遲期的CINV有關(guān)[11-12]。

3 止吐藥物

雖然對(duì)CINV發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚未完全明確，但相應(yīng)止吐藥物的作用機(jī)制已明確。部分止吐藥物通過(guò)阻滯相應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合而發(fā)揮作用，目前常用止吐藥物如下。

3.1地塞米松 地塞米松是止吐的常規(guī)用藥。對(duì)于其作用機(jī)制，國(guó)內(nèi)外研究尚未統(tǒng)一觀點(diǎn)。該藥物的功效與其強(qiáng)大的抗炎作用有關(guān)，單獨(dú)應(yīng)用無(wú)效，需要與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。該藥屬于皮質(zhì)類(lèi)固醇激素，主要通過(guò)抑制患者前列腺合成及抗原體反應(yīng)引起的組織損害，對(duì)患者5-HT進(jìn)行抑制，同時(shí)促進(jìn)啡肽的產(chǎn)生，從而達(dá)到改善患者病情的效果。地塞米松半衰期為36～54 h，通常需要聯(lián)合其他藥物使用，以提高療效。常見(jiàn)的聯(lián)合藥物有昂丹司瓊、鹽酸托烷司瓊、奧氮平及地西泮等[5-8]。

3.25-HT3受體拮抗劑 5-HT3受體拮抗劑通過(guò)阻滯5-HT3受體而發(fā)揮作用，現(xiàn)已成為預(yù)防和治療HEC的基礎(chǔ)藥物[13]。自首個(gè)5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊用于臨床后，相繼研發(fā)出藥效相近的格拉、多拉、托烷和雷莫司瓊，研究證實(shí)一代藥物間藥效相近，且安全性較好[14]。帕洛諾司瓊是唯一的二代5-HT3受體拮抗劑，經(jīng)過(guò)美國(guó)食品藥品管理局認(rèn)證用于CINV的治療中，與受體有更好的結(jié)合力及更長(zhǎng)的半衰期(40 h比3～9 h)[14]，與一代藥物比較，帕洛諾司瓊具有更有效、更安全等特點(diǎn)[15-17]。體外細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，帕洛諾司瓊與5-HT3受體特殊的結(jié)合方式可進(jìn)一步阻止P物質(zhì)與NK-1受體結(jié)合，與NK-1受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用，具有增效的作用[18]。

3.3NK-1受體拮抗劑 NK-1受體拮抗劑作用機(jī)制為：通過(guò)P物質(zhì)進(jìn)行阻滯，進(jìn)而發(fā)揮止吐效果，對(duì)多巴胺受體與5-HT3這兩者的親和力微乎其微。研究報(bào)道，NK-1受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑與地塞米松聯(lián)合用藥，可增強(qiáng)抑制化療患者嘔吐的效果[19]。目前，NK-1受體拮抗劑包括福沙匹坦、羅拉吡坦、奈妥吡坦、阿瑞匹坦等。阿瑞匹坦為首個(gè)通過(guò)美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)上市的NK-1受體拮抗劑，目前已證實(shí)該藥對(duì)各個(gè)階段的CINV均有效，且不良反應(yīng)輕微，患者亦可耐受[19]；福沙匹坦是阿瑞匹坦的前體，為靜脈劑型，通過(guò)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為阿瑞匹坦而發(fā)揮作用，常用于術(shù)后和不方便服藥患者；羅拉吡坦為高親和力NK-1受體拮抗劑，與其受體結(jié)合可達(dá)90%或以上，作用時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，可達(dá)到5 d，半衰期約180 h，其作為預(yù)防延遲期惡心嘔吐的藥物，有別于奈妥吡坦和其他NK-1受體，不誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞色素P450)[20-21]；奈妥吡坦主要用于與帕洛諾司瓊結(jié)合為新型的止吐合劑NEPA。

3.4NEPA NEPA是由帕洛諾司瓊和奈妥吡坦組合而成的口服止吐藥物，該藥已于2014年由美國(guó)食品藥品管理局認(rèn)證用于CINV[22]。在作用機(jī)制上，NEPA可同時(shí)阻斷急性和延遲性CINV兩種關(guān)鍵途徑。由于藥物半衰期較長(zhǎng)，延遲期效果控制較好，在一定程度上可以簡(jiǎn)化CINV的管理，目前該藥被應(yīng)用于Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，用于預(yù)防由中度致吐性化療藥物和高度致吐性化療藥物HEC的CINV。相關(guān)研究表明，NEPA聯(lián)合地塞米松的與以往的三藥聯(lián)合方案的止吐效果相似[23-24]。

3.5奧氮平 奧氮平是精神科用藥，而腫瘤內(nèi)科醫(yī)師對(duì)奧氮平治療CINV的獨(dú)特作用機(jī)制及止吐效果了解甚少[25]。研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平可同時(shí)對(duì)5-HT3、多巴胺、組胺等多種受體有親和作用，是一種多受體阻滯劑，并且該藥能有效緩解兩個(gè)階段的CINV[26]奧氮平對(duì)患者受體系統(tǒng)可產(chǎn)生較大的影響，如患者體內(nèi)的兒茶酚胺、乙酰膽堿、組胺、血清素、多巴胺等，可有效控制患者嘔吐癥狀，尤其對(duì)于遲發(fā)性惡心嘔吐。嘔吐癥狀改善后，應(yīng)當(dāng)指導(dǎo)患者適當(dāng)增加飲水量及進(jìn)食量，同時(shí)改善患者液體輸入量，進(jìn)而改善其生活質(zhì)量。此外，該藥可改善患者的睡眠質(zhì)量，但也會(huì)引起一些不良反應(yīng)，如體重增加、嗜睡等。

4 化療止吐藥物的聯(lián)合應(yīng)用

4.1指南中止吐藥物的聯(lián)合方案 循證醫(yī)學(xué)制訂的相關(guān)指南是指導(dǎo)臨床醫(yī)師選擇嘔防方案的關(guān)鍵?；诋?dāng)前對(duì)CINV及止吐藥物作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)階段，最新止吐指南有NCCN 2017、癌癥支持療法多國(guó)學(xué)會(huì)(MASCC) 2016、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO) 2016、腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南2014版、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO) 2015。多國(guó)指南已達(dá)共識(shí)，預(yù)防CINV的發(fā)生是根本目標(biāo)，建議不同作用機(jī)制和無(wú)重疊毒性的藥物聯(lián)合應(yīng)用[5-7]。對(duì)于靜脈注射HEC引起的惡心嘔吐治療，臨床醫(yī)師將多巴胺受體拮抗劑與地塞米松作為首選方案。然而，隨著藥物的不斷研發(fā)應(yīng)用，多國(guó)指南亦更新為NK-1受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑和地塞米松三藥聯(lián)合方案，并且該方案處于止吐的主導(dǎo)位置[5-7]。奧氮平在CINV中的應(yīng)用使延遲期惡心嘔吐的控制有了新的希望，奧氮平聯(lián)合帕洛諾司瓊、地塞米松三藥方案已列入更新較快的NCCN指南作為HEC的防治推薦方案。NCCN止吐指南對(duì)HEC引起惡心嘔吐的防治方案推薦如下，見(jiàn)表1。

表1 HEC引起惡心嘔吐的防治方案

HEC:高度催吐風(fēng)險(xiǎn)化療藥物；A-F為不同的止吐方案，分為急性期及延遲期用藥；DEX:地塞米松；5-HT：5-羥色胺；NEPA：帕洛諾司瓊和奈妥吡坦的合劑

4.2止吐藥物聯(lián)合方案的相關(guān)研究 目前，醫(yī)師在臨床實(shí)踐中對(duì)CINV進(jìn)行了大量相關(guān)研究，并且以患者于急性期、延遲期(化療后2～5 d)或全程(化療后1～5 d)的完全緩解率(無(wú)嘔吐，無(wú)解救治療)評(píng)估其止吐效果。

如上述指南中推薦的含有A、B、C方案概括為含NK-1受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松三藥方案。同時(shí)，5-HT3受體拮抗劑為一類(lèi)藥物，可隨意選擇。在相同機(jī)制下，選用二代司瓊類(lèi)藥物可獲得較好的效果，其延遲期惡心嘔吐控制更好。一項(xiàng)Meta分析回顧了帕洛諾司瓊與一代司瓊藥物的作用效果，結(jié)果表明，帕洛諾司瓊在急性期和延遲期的完全緩解率及惡心控制率均高于一代司瓊的效果[15]。NEPA由奈妥匹坦、帕洛諾司瓊兩者組合構(gòu)成，將其聯(lián)合地塞米松應(yīng)用，可發(fā)揮標(biāo)準(zhǔn)三藥方案作用的相似效果，并且作用機(jī)制相似。Hesketh等[26]將694例首次接受化療的患者作為研究對(duì)象，全部患者給予順鉑化療，劑量均超過(guò)50 mg/m2，采用隨機(jī)雙盲方法展開(kāi)分組研究，其中，NEPA聯(lián)合地塞米松方案與標(biāo)準(zhǔn)方案(阿瑞匹坦、單次靜脈注射昂丹司瓊、地塞米松方案)的全程期完全緩解率分別為89.6%和86.6%，延遲期完全緩解率分別為98.5%和94.8%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

含奧氮平三藥方案的止吐效果在延遲期惡心的控制率較好。譚立君等[27]在一項(xiàng)預(yù)防高度和中度致吐化療方案引起惡心嘔吐的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，納入229例患者，研究組采用奧氮平聯(lián)合阿扎司瓊及地塞米松方案，對(duì)照組采用阿扎司瓊和地塞米松方案進(jìn)行止吐治療，結(jié)果表明，在急性期兩種方案的療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在延遲期，研究組所用方案可顯著提高惡心、嘔吐的完全緩解率(惡心完全緩解率69.64%比30.43%，P<0.05；嘔吐完全緩解率78.57%比56.52%，P<0.05)。Navari等[28]對(duì)高致吐化療方案相關(guān)的CINV進(jìn)行Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(n=251)，一組給予奧氮平、地塞米松與5-HT3受體拮抗劑三藥聯(lián)合方案，另外一組給予阿瑞匹坦、地塞米松與5-HT3受體拮抗劑三藥聯(lián)合方案，觀察兩組防治惡心、嘔吐的療效。結(jié)果顯示，急性期兩種方案對(duì)惡心嘔吐的控制方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在延遲期，含奧氮平三藥方案對(duì)惡心的控制效果優(yōu)于含阿瑞匹坦的三藥方案(惡心的緩解率為69%比38%)。研究提示，奧氮平對(duì)CINV延遲期惡心的控制效果較好。

綜合以上兩種三藥方案，在傳統(tǒng)的三藥方案基礎(chǔ)上加入奧氮平組合而成的四藥方案對(duì)延遲期惡心的控制效果較好。Navari等[29]針對(duì)使用順鉑或者AC方案的患者，根據(jù)止吐方案不同，分別予兩組不同方案治療，試驗(yàn)組是奧氮平、NK-1受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑、地塞米松四藥止吐方案，對(duì)照組為NK-1受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑、地塞米松三藥止吐方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組與對(duì)照組在4 h內(nèi)惡心的急性期緩解率分別為74%和45%(P=0.002)；延遲期的緩解率為42%和25%(P=0.002)；全程期緩解率為37%和22%(P=0.002)；兩組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。該研究表明，含奧氮平、NK-1、5-HT3受體拮抗劑和地塞米松的四藥方案，與傳統(tǒng)的三藥方案相比很大程度上減少了惡心嘔吐的發(fā)生。

5 小 結(jié)

對(duì)于化療止吐藥物聯(lián)合方案的探索及研究已有一定進(jìn)展，二代5-HT3受體拮抗劑的應(yīng)用取得顯著效果，但是5-HT3受體拮抗劑、NK-1受體拮抗劑和地塞米松三藥方案防治惡心嘔吐的效果仍然有限。在相同機(jī)制條件下，NEPA的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，雖然提高了服藥的便捷性，但是未能從根本上改善嘔吐癥狀。尤其對(duì)于延遲期惡心嘔吐的控制仍是防治難點(diǎn)[32]。隨著對(duì)奧氮平藥物的逐步認(rèn)識(shí)，其對(duì)延遲期的止吐效果逐漸被認(rèn)可，且含奧氮平的三藥方案在一定程度上可改善惡心嘔吐癥狀。與此同時(shí)，在標(biāo)準(zhǔn)三藥方案上聯(lián)合應(yīng)用奧氮平的四藥方案是目前止吐的全新思路，該止吐方案可明顯改善患者延遲期惡心嘔吐癥狀，但是仍然需要更多臨床實(shí)踐證實(shí)其在不同人群中的作用效果。