依西美坦治療Luminal A型乳腺癌高齡患者的臨床療效

郭晨明，耿貝貝，賈爾肯阿依·阿不都拉依，迪麗米娜·伊拉木，郭麗英

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科，烏魯木齊 830054)

當(dāng)前，乳腺癌已成為危害女性生命健康的常見(jiàn)惡性腫瘤之一，針對(duì)該病的防治作為臨床重要的研究課題得到眾多學(xué)者的關(guān)注。對(duì)于Luminal A型乳腺癌高齡患者，年邁、體弱，往往伴隨著不同程度的基礎(chǔ)性疾病，如心腦血管疾病、糖尿病等，難以耐受化療和手術(shù)治療。對(duì)于高齡乳腺癌患者治療最重要的目的是選擇全身反應(yīng)小，損傷輕的方案。Luminal A型乳腺癌的侵襲性較低，分化性較好，疾病進(jìn)展緩解，且對(duì)內(nèi)分泌治療敏感[1]。此外，乳腺癌作為激素依賴性腫瘤這一觀點(diǎn)得到國(guó)內(nèi)外研究學(xué)者的認(rèn)可，其生長(zhǎng)、發(fā)育和細(xì)胞的增殖均受到孕激素和雌激素的影響，這為內(nèi)分泌治療乳腺癌提供了理論支持，內(nèi)分泌治療能抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，進(jìn)而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的，尤其對(duì)于治療Luminal A型乳腺癌的療效可能更顯著。同時(shí)，有研究指出，Luminal A型乳腺癌為惰性乳腺癌，對(duì)化療敏感性差于內(nèi)分泌治療，以化療作為首選治療方法存在過(guò)度治療的嫌疑[2]。另有研究報(bào)道，對(duì)于Luminal A型乳腺癌患者不宜進(jìn)行積極化療，在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行化療使患者獲益較少[3]。Luminal A型乳腺癌高齡患者的治療原則為提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命，減輕痛苦，而內(nèi)分泌治療這一安全、有效的治療方法得到臨床學(xué)者的重視[3-4]。本研究旨在分析Luminal A型乳腺癌高齡患者的內(nèi)分泌治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2013年5月至2016年5月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的73例Luminal A型乳腺癌高齡患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)粗空芯針穿刺活檢病理確診，免疫組織化學(xué)法檢測(cè)雌激素受體、孕激素受體為陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：導(dǎo)管、小葉原位癌，雙側(cè)乳腺癌和第二原發(fā)癌患者。上述患者根據(jù)治療方法不同分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組35例，年齡77～86歲，平均(82±5)歲；病理類型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌23例、浸潤(rùn)性小葉癌12例；乳腺癌TNM分期：ⅢA期19例、ⅢB期14例；位置：左側(cè)18例、右側(cè)17例；合并高血壓18例、糖尿病15例、冠心病8例、慢性支氣管炎3例。觀察組38例，年齡78～85歲，平均(81±10)歲；病理類型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌24例、浸潤(rùn)性小葉癌14例；乳腺癌TNM分期：ⅢA期23例、ⅢB期15例；合并高血壓20例、糖尿病16例、冠心病10例、慢性支氣管炎5例；位置：左側(cè)19例、右側(cè)19例。兩組患者年齡、病理類型等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 對(duì)照組采用卡培他濱單藥化療治療，方案為口服卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.5 g×12 s，批號(hào)：1512063)，每次1 g/m2，每日2次，連用 2周，休息1周，3周為1個(gè)周期，持續(xù)治療6個(gè)周期。對(duì)照組常規(guī)化療方案為靜脈注射環(huán)磷酰胺、表阿霉素、5-氟尿嘧啶，靜脈注射環(huán)磷酰胺(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.2 g，批號(hào)：1512063),每次500 mg/m2，每日1次；靜脈注射表阿霉素(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格5 mL:10 mg，批號(hào):1508452)，每次75 g/m2，每日1次；靜脈注射5-氟尿嘧啶(南通精華制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格10 mL:0.25 g，批號(hào):1502625)，每次500 mg/m2，每日1次；治療21 d為1個(gè)療程，持續(xù)治療5～7個(gè)療程。

觀察組采取內(nèi)分泌治療，方案為口服依西美坦(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格25 mg×14 s，批號(hào)：14126854)，每次25 mg，每日1次，持續(xù)治療8～24個(gè)月；在治療期間，注意預(yù)防骨質(zhì)疏松發(fā)生，適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑、維生素D，必要時(shí)采取雙膦酸鹽治療。

1.3觀察指標(biāo)和療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者治療8周后的臨床療效、治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況及隨訪結(jié)果，在患者治療期間，每隔1～2個(gè)月返院復(fù)診，進(jìn)行隨訪22個(gè)月。主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期，定義為從入組到疾病進(jìn)展或死亡；次要終點(diǎn)為客觀緩解率、疾病控制率及安全性。采用超聲檢查測(cè)量治療前后的腫瘤大小，根據(jù)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2017版)[5]，評(píng)估兩組患者的近期療效，其中完全緩解：超聲檢查腫瘤完全消失；部分緩解：超聲檢查腫瘤體積縮小超過(guò)50%；病情穩(wěn)定：超聲檢查腫瘤體積縮小不超過(guò)50%或增大不超過(guò)25%；疾病進(jìn)展：超聲檢查腫瘤體積增大超過(guò)25%或出現(xiàn)新的腫瘤病灶?？傆行?(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存期組間比較采用Log-Rank法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者近期療效比較 觀察組總有效率為65.79%(25/38)，對(duì)照組為74.29%(26/35)，兩組總有效率和臨床療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.625，P=0.429；Z=1.603,P=0.135)，見(jiàn)表1。

表1 兩組Luminal A型乳腺癌高齡患者近期療效比較 (例)

對(duì)照組：采取卡培他濱單藥化療治療；觀察組：采取口服依西美坦治療

2.2兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，沒(méi)有因不耐受而停止治療的病例，不良反應(yīng)均較輕微，6例患者出現(xiàn)面部潮紅、惡心、骨關(guān)節(jié)痛，均為Ⅰ級(jí)；其中2例患者骨關(guān)節(jié)痛加重，經(jīng)對(duì)癥治療后，癥狀緩解。對(duì)照組惡心嘔吐發(fā)生率為42.86%(15/35)，白細(xì)胞及血小板減少率為34.29%(12/35)，貧血發(fā)生率為11.43%(4/35)。

2.3隨訪及無(wú)進(jìn)展生存 中位隨訪時(shí)間8.7個(gè)月(1～22個(gè)月)，研究組中位治療時(shí)間6.4個(gè)月，對(duì)照組為3.6個(gè)月。兩組患者進(jìn)展后根據(jù)耐受情況接受后續(xù)內(nèi)分泌治療或化療。研究組中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.4個(gè)月(95%CI3.87～9.13)， 對(duì)照組為3.2個(gè)月(95%CI2.35～3.62)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.080，P=0.039)。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組Luminal A型乳腺癌高齡患者無(wú)進(jìn)展生存期曲線比較

3 討 論

Luminal A型乳腺癌患者免疫組織化學(xué)法檢測(cè)雌激素受體、孕激素受體為陽(yáng)性，作為激素依賴性腫瘤，雌激素、孕激素可影響腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)育和癌細(xì)胞增殖。內(nèi)分泌治療對(duì)于抑制癌細(xì)胞增殖，殺死癌細(xì)胞具有重要作用。國(guó)內(nèi)外研究一致認(rèn)為，Luminal A型乳腺癌的病情進(jìn)展緩解，癌細(xì)胞分化程度較高，增殖水平較低[6-7]?；谏鲜鲇^點(diǎn)，Luminal A型乳腺癌高齡患者乳腺癌侵襲性較低，腫瘤生長(zhǎng)緩解，分化較好。亦有研究指出，Luminal A型乳腺癌作為惰性乳腺癌，對(duì)內(nèi)分泌治療敏感性強(qiáng)于化療[8]。選擇內(nèi)分泌治療Luminal A型乳腺癌高齡患者，不需化療，對(duì)于避免過(guò)度治療具有重要作用。國(guó)外學(xué)者認(rèn)為，Luminal A型乳腺癌高齡患者不宜積極采取化療，應(yīng)嘗試內(nèi)分泌治療，在此基礎(chǔ)上結(jié)合化療，并不能顯著獲益[9]。另一方面，Luminal A型乳腺癌高齡患者就診時(shí)意識(shí)較為薄弱，往往合并其他基礎(chǔ)性疾病，導(dǎo)致不能耐受化療和手術(shù)，對(duì)于此類患者，以提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)壽命、減輕痛苦為治療原則。因此，內(nèi)分泌治療Luminal A型乳腺癌高齡患者具有臨床可行性。

近年來(lái)，在臨床研究中，較少將乳腺癌高齡患者納入研究對(duì)象，一般不超過(guò)75歲。因此，目前的乳腺癌治療指南并不能完全適用于乳腺癌高齡患者的診治。同時(shí)，乳腺癌的內(nèi)分泌治療時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)于不可手術(shù)或化療的Luminal A型乳腺癌高齡患者，內(nèi)分泌治療時(shí)間并達(dá)成共識(shí)，而國(guó)內(nèi)外關(guān)于此問(wèn)題的報(bào)道也較少。由于內(nèi)分泌治療乳腺癌期間可使腫瘤中心瘢痕化，但隨著內(nèi)分泌治療時(shí)間延長(zhǎng)，在進(jìn)一步減小腫瘤體積的情況下，容易出現(xiàn)耐藥，影響下一步治療。亦有研究表明，芳香化酶抑制劑與雌激素受體拮抗劑沒(méi)有交叉耐藥，若芳香化酶抑制劑治療期間出現(xiàn)耐藥，可選用雌激素受體拮抗劑治療[10]。本研究中，觀察組患者采取內(nèi)分泌治療，不良反應(yīng)發(fā)生較少，且較為輕微，有利于促進(jìn)患者順利接受內(nèi)分泌治療。

Luminal A型乳腺癌高齡患者因已絕經(jīng)，體內(nèi)雌激素主要由雄激素在芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)化而成，而芳香化酶抑制劑對(duì)于降低雌激素水平具有重要作用。依西美坦作為第三代選擇性的芳香化酶抑制劑，特異性強(qiáng)，可強(qiáng)效抑制芳香化酶活性，使Luminal A型乳腺癌高齡患者的雌激素水平降低，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的[11-13]。目前多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)研究均一致顯示，第三代芳香化酶抑制劑治療Luminal A型乳腺癌高齡患者的整體療效優(yōu)于雌激素受體拮抗劑，前者在抑制乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移方面較后者更具有優(yōu)勢(shì)[14-16]。鑒于芳香化酶抑制劑可分為甾體類不可逆失活劑(依西美坦)和非甾體類可逆性抑制劑(阿那曲唑)，而目前尚未有證據(jù)表明哪一類芳香化酶抑制劑的效果更好。但有資料顯示，相比他類型的芳香化酶抑制劑，依西美坦作為唯一可促進(jìn)骨生長(zhǎng)的芳香化酶抑制劑，不增加骨質(zhì)流失，不導(dǎo)致骨密度正常發(fā)展為骨質(zhì)疏松[17-19]。亦有研究指出，依西美坦可同時(shí)提高Luminal A型乳腺癌高齡患者的骨吸收和骨生成標(biāo)志物表達(dá)水平，可能與依西美坦可發(fā)揮較弱的似雄激素作用有關(guān)[20-21]。本研究觀察組38例Luminal A型乳腺癌高齡患者，考慮到骨安全性問(wèn)題，均采取依西美坦治療，在治療期間，注意預(yù)防骨質(zhì)疏松發(fā)生，適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑、維生素D，必要時(shí)采取雙膦酸鹽治療，療效較佳。本研究結(jié)果顯示，兩組臨床療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且觀察組不良反應(yīng)較少，程度較輕，隨訪效果良好，均較對(duì)照組具有明顯優(yōu)勢(shì)，證實(shí)內(nèi)分泌治療Luminal A型乳腺癌高齡患者是安全、有效的，是一種很好的治療選擇。但需要注意的是，長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)分泌治療惡性腫瘤可能會(huì)出現(xiàn)耐藥情況，降低對(duì)病情的控制效果。同時(shí)，本研究的病例數(shù)較少，治療時(shí)間及隨訪觀察時(shí)間均較短，有待進(jìn)一步深入研究?jī)?nèi)分泌治療對(duì)Luminal A型乳腺癌高齡患者的治療效果。

綜上所述，內(nèi)分泌治療Luminal A型乳腺癌高齡患者的效果與化療治療相當(dāng)，但前者的安全性更高，不良反應(yīng)輕微，預(yù)后良好，可作為高齡、不能耐受化療或手術(shù)治療患者的很好治療方案。