在醫(yī)藥領域有重要應用的幾種3-甲基吡啶衍生物的合成綜述

劉敏洋，于萬金，林勝達，劉武燦，張建君

（浙江省化工研究院 含氟溫室氣體替代及控制處理國家重點實驗室，國家ODS替代品工程技術研究中心，浙江 杭州 310023）

3-甲基吡啶通過氧化反應可得到煙酸、煙酰胺和3-氰基吡啶等在醫(yī)藥領域有著重要應用的衍生物，尼克殺米、煙酸肌醇、滅脂靈以及奈韋拉平等藥物都是其后續(xù)產(chǎn)品。此外，煙酸和煙酰胺還是人和動物必不可少的營養(yǎng)成分，承擔著至關重要的生化功能，因此常常被用作食品和飼料添加劑。而3-氰基吡啶主要用于制備煙酸和煙酰胺，雖然煙酸和煙酰胺可由3-甲基吡啶直接氧化得到，但制備過程所需條件較為苛刻，且產(chǎn)品質(zhì)量較差、三廢污染較為嚴重；而通過中間產(chǎn)物3-氰基吡啶生產(chǎn)煙酸和煙酰胺能夠較好地解決上述問題。

1 3-氰基吡啶及其合成方法

3-氰基吡啶是一種重要的精細化工中間體，是生物醫(yī)藥、農(nóng)藥和飼料工業(yè)的原材料。3-氰基吡啶最重要的用途是經(jīng)水解制備煙酸或煙酰胺，其產(chǎn)量幾乎占到世界總產(chǎn)量的60%；還可以用于制備維生素B、強心劑、治療外周血管擴張的煙醇、能夠降低血清中膽固醇濃度的煙酸鉻、殺蟲劑吡蚜酮等。

目前，工業(yè)上主要采用3-甲基吡啶氨氧化法生產(chǎn)3-氰基吡啶，即在催化劑作用下，3-甲基吡啶與NH3和O2反應生成目標產(chǎn)物，該方法具有原料廉價易得、可持續(xù)大規(guī)模安全生產(chǎn)、產(chǎn)率高、產(chǎn)品純度高等特點。該反應難點在于催化劑的篩選和制備，就目前研究結果可知，五氧化二釩為主要活性中心，通過載體和助劑的篩選，可以制備出具有較高催化性能的催化劑。浙江師范大學鐘依均教授課題組對V2O5/TiO2系列催化劑進行了詳細研究，成功解釋TiO2的晶型、比表面積、孔徑結構以及V2O5的負載量對于催化氨氧化反應的影響，制備得到具有良好催化性能的催化劑：3-甲基吡啶轉化率在90%以上，而3-氰基吡啶選擇性能維持在90%以上[1-5]。Viktorovitch[6]以及孫輝[7]等人通過研究發(fā)現(xiàn)，在V2O5/TiO2體系催化劑中添加適量Cr助劑可以進一步提升催化性能，3-甲基吡啶轉化率為100%，而3-氰基吡啶選擇性則能達到 95%以上。 此外，還有采用 Al2O3、SiO2、AlF3等載體以及Mo、P、K等一種或多種助劑制備催化劑的，所制催化劑同樣具有較好的催化性能[8-12]。

2 煙酸及其合成方法

煙酸及其后續(xù)產(chǎn)品在醫(yī)藥、食品和飼料添加劑等領域都有重要作用。在人體內(nèi)有維持皮膚健康、促進消化、擴張血管的作用；作為藥物中間體，可用于合成中樞神經(jīng)藥物尼克殺米，治療中樞性呼吸及循環(huán)系統(tǒng)衰竭癥；也可以合成煙酸肌醇酯片，用于高脂血癥、動脈粥樣硬化、各種末梢血管障礙性疾病的輔助治療；還可以用于合成滅脂靈，治療高血脂、冠心病、偏頭痛、末梢血管障礙性疾??；作為合成殺菌劑啶斑肟的中間體吡啶-3-乙酸乙酯，也可以通過煙酸與乙醇的反應制備得到；此外氯代衍生物2-氯煙酸可作為農(nóng)藥和醫(yī)藥中間體用于制備新型高效除草劑吡氟草胺和煙嘧磺隆、高效消炎鎮(zhèn)痛藥尼氟滅酸、普拉洛芬以及HIV逆轉錄酶抑制劑奈韋拉平。

2.1 化學試劑氧化法

3-甲 基 吡 啶 在 KMnO4，HNO3或 NO2，濃H2SO4或SO3，O3和H2O2等強氧化試劑的作用下生成煙酸，其中KMnO4和HNO3是最常用的氧化試劑[13-14]。試劑氧化法具有操作簡單、設備投資少、氧化劑可選擇種類多的優(yōu)點，但是該方法一般需要較高的反應溫度，并且還存在產(chǎn)物選擇性差、收率低、三廢污染嚴重、產(chǎn)品純度和色澤欠佳等一系列缺點。隨著研究的深入和技術的發(fā)展，作為最早開發(fā)應用的制備方法，其應用已被多數(shù)發(fā)達國家淘汰。

2.2 空氣氧化法

該方法的特點是直接以空氣或富氧空氣作為氧化劑，在催化劑作用下氧化3-甲基吡啶制備煙酸。所用催化劑的活性成分主要為氧化釩，鉻、錳等過渡金屬化合物可作為有效助劑一起使用。湖北省化學研究院李光興等采用碳化硅負載氧化釩和鉻、錫等助劑的催化劑進行研究，在微型固定床反應器中催化3-甲基吡啶和空氣反應，煙酸單程收率可達60%，所得煙酸粗品純度為95%[15]。Vorobyev P B等研究表明，采用V2O5和TiO2、SnO2、Al2O3等氧化物的雙金屬復合催化劑對3-甲基吡啶選擇性氧化制煙酸具有良好的催化性能[16]。此外，在反應原料中通入適量的水蒸氣作為稀釋劑，可以有效緩解3-甲基吡啶分解、聚合等副反應的發(fā)生，進而提高煙酸收率[17-18]。

雖然3-甲基吡啶氣相氧化制備煙酸的文獻和專利報道比較活躍，但是受制于催化劑性能較低的影響，迄今為止還沒有具體工業(yè)實施例子。然而，采用空氣做氧化劑，制備過程清潔無害，反應裝置簡單等都是該合成路線的顯著特點。如能進一步改進催化劑制備方法，開發(fā)出催化活性、選擇性、穩(wěn)定性等都較優(yōu)異的催化劑，同時優(yōu)化工業(yè)放大條件，就能體現(xiàn)出制備過程簡單、成本低、催化效率高等優(yōu)勢，從而使其具有很好的發(fā)展前途。

2.3 電解氧化法

與傳統(tǒng)化學氧化法相比，電解氧化法不需要氧化劑，僅消耗電能，對環(huán)境無污染，工藝簡單，且所得產(chǎn)物純度較高，是一種比較清潔的理想生產(chǎn)工藝。3-甲基吡啶電解氧化合成煙酸的可能反應機理如下：

1984年，美國的Toomey在層流電解槽中使用陽/陰離子交換膜，以平板鉛-氧化鉛為陽極，電解3-甲基吡啶，產(chǎn)品收率達65%，電流工作效率70%[19]。張玉敏等在有陽離子交換膜的電解槽內(nèi)，采用Pt電極和PbO2/Ti電極電解3-甲基吡啶制備煙酸，所得產(chǎn)品純度較高，電流效率為65%[20]。隨著電極材料的改進，電流效率的提升，電解法制備煙酸將具有良好的應用前景。

2.4 3-氰基吡啶水解法

以3-甲基吡啶為原料，還可以通過間接方式合成煙酸，即先合成3-氰基吡啶，之后再將其水解轉化為煙酸。3-氰基吡啶直接水解轉化為煙酸是其傳統(tǒng)生產(chǎn)方式，在堿性條件下即可完成反應[21]。

此外，還可以采用腈水解酶催化3-氰基吡啶轉化為煙酸的生物法[22]，與傳統(tǒng)化學法相比，反應條件溫和、選擇性高、環(huán)境友好是其主要特點。

3 煙酰胺及其合成方法

煙酰胺是一種水溶性的維生素B3的衍生物，它為輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ的組成部分，在生物氧化呼吸鏈中起著傳遞氫原子的作用，可以促進生物氧化過程和組織的新陳代謝，對維持皮膚、消化道和神經(jīng)系統(tǒng)的完整性具有重要作用。此外還有防止皮膚老化的功效，也可作為飼料中的添加劑、醫(yī)藥中間體和在食品中作為營養(yǎng)強化劑來預防糙皮病和心血管疾病。煙酰胺可以通過煙酸或3-氰基吡啶制備得到，也可以通過3-甲基吡啶直接酰胺化制備。在高溫高壓的反應條件下，以二氧化錳為催化劑，3-甲基吡啶與尿素和氧氣反應，高選擇性地生成煙酰胺，產(chǎn)率達到90%以上[23]。該方法具有工藝路線短，催化劑易得，相對于多步反應產(chǎn)率較高等特點。

4 結論

以上簡要介紹了在醫(yī)藥領域有重要應用的三種3-甲基吡啶衍生物的主要合成方法。3-甲基吡啶側鏈甲基通過氧化處理可形成羧酸、酰胺和氰基等衍生物，進而應用于醫(yī)藥領域。隨著科學技術的進步，3-甲基吡啶的新用途正在不斷開拓之中，有著廣闊的應用前景。