雙相障礙患者注意網絡偏側化研究

苗小麗 王安珍 謝雯 關建軍 田仰華○☆

雙相障礙（bipolar disorder,BD）是一種常見的心境障礙，其發(fā)病機制目前尚不十分清楚。有研究提示BD可能與大腦半球功能不對稱性出現異常有關，這種半球不對稱性可表現為情緒、語言功能等多個方面[1]。臨床和神經影像學研究結果均顯示BD患者注意功能網絡受損[1-3]，而不同注意網絡由不同半球及腦區(qū)控制，包括額葉、顳葉、頂葉等[4]。因此進一步研究BD左右大腦半球注意網絡不對稱性的特征對探討其發(fā)病機制具有重要意義。偏側化注意網絡測試（the lateralized attention network test,LANT）可分別測量左、右大腦半球的各注意網絡效應[5]，本研究擬使用LANT探討B(tài)D抑郁發(fā)作患者的注意網絡偏側化是否受損。

1 對象與方法

1.1研究對象來自2017年9月至2018年7月在安徽省精神衛(wèi)生中心住院治療的BD抑郁發(fā)作患者。入組標準：①經2名精神專科醫(yī)生診斷，符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th Edition,DSM-5）雙相Ⅰ型或Ⅱ型障礙抑郁發(fā)作診斷標準；②右利手。排除標準：①3個月內使用電休克治療；②合并其他精神疾病或嚴重軀體疾病者；③有視力或聽力障礙無法配合測試者。共納入患者28例。

對照組為2017年9月至2018年7月在社會招募的健康志愿者。入組標準：①無神經精神疾病史及家族史；②右利手；③與患者性別、年齡、受教育年限相匹配。排除標準同患者組。共招募對照40名。

本研究經安徽省精神衛(wèi)生中心倫理委員會批準?；颊呓M和對照組被試均簽署知情同意書。

1.2資料收集與量表評估被試入組后收集一般資料，包括年齡、性別、受教育程度、左/右利手、神經精神疾病史及家族史等。LANT測試前均予以簡易智力狀況檢查量表（mini-mental state examination,MMSE）、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale,HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）評估。

1.3 LANT測試采用LANT評估所有被試注意網絡偏側化情況。該測試通過E-prime程序編制，在戴爾筆記本電腦中呈現。LANT試次中，5個豎行排列的箭頭會隨機呈現在注視點“+”兩側的矩形框內，箭頭僅以上下兩種方向呈現，且上下兩側的4個箭頭方向一直保持一致 （均為向上或向下），中間箭頭（靶箭頭）與上下箭頭一致或不一致，被試只需判斷靶箭頭的上下方向；每次箭頭出現前，會有不同類型的提示線索 （黑色方框閃成白色）。根據靶箭頭與上下側箭頭是否一致分為2種類型：①方向一致（5個箭頭方向一致）；②不一致（靶箭頭和上下箭頭方向不一致）。線索分為4種類型：①無線索（左右兩側黑色方框無變化）；②雙線索（左右兩側黑色方框均閃成白色）；③有效線索 （一側黑色方框閃成白色且靶箭頭也將出現在該側的方框內）；④無效線索（一側黑色方框閃成白色但靶箭頭出現在對側方框內）。每試次具體過程（見圖1）如下：首先電腦屏幕中央出現注視點“+”和兩邊黑色矩形框，呈現400～1600 ms不等；然后出現線索提示，呈現100 ms；屏幕中央再次出現注視點“+”和兩側黑色矩形框，呈現800 ms；然后靶箭頭會隨機出現在一側矩形框內，呈現500 ms，要求被試又快又準地判斷靶箭頭的方向，靶箭頭向上按鼠標左鍵，向下按鼠標右鍵，電腦程序記錄被試的反應時間和正確情況，反應時間超過1700 ms記為無反應；最后屏幕上再次出現注視點“+”及兩側黑色方框，呈現持續(xù)2000～12000 ms不等。本實驗共進行318試次，包括30次練習和288次正式實驗。共分為4段進行，每段72次判斷，約6 min，完成一段后可以短暫休息，休息后按任意鍵開始實驗。

圖1LANT實驗試次示意圖

1.4不同注意網絡效應的計算方法根據文獻研究[6]，注意網絡可分為定向、執(zhí)行控制和警覺網絡，均可通過反應時間 （reaction time,RT）或錯誤率（error rate,ER）反映其效應，其中定向和警覺網絡效應的數值越高則效應越強，執(zhí)行控制網絡效應的數值越高則效應越弱。3種效應分為左右兩側，其中左側效應反映左側大腦半球功能 （箭頭在右側視野的情況），右側效應反映右側大腦半球功能（箭頭在左側視野的情況）。根據RT計算各注意網絡效應：定向網絡效應=RT雙線索-RT有效線索；執(zhí)行控制網絡效應=RT箭頭方向不一致-RT箭頭方向一致；警覺網絡效應=RT無線索-RT雙線索。 ER=（總次數-正確次數）/總次數，根據ER計算各注意網絡效應：定向網絡效應=ER雙線索-ER有效線索；執(zhí)行控制網絡效應=ER箭頭方向不一致-ER箭頭方向一致； 警覺網絡效應=ER無線索-ER雙線索。

1.5統(tǒng)計學方法采用SPSS 17.0進行統(tǒng)計分析。對于反應時，采用重復測量方差分析（組間因素為分組，組內因素為大腦半球）2組間各個注意網絡效應在左右半球不對稱性是否存在不同 （交互作用），并將性別作為協(xié)變量進行控制。交互作用達到統(tǒng)計學意義時，采用配對t檢驗分別在兩組內進行左右半球的比較。對于錯誤率，由于屬于非正態(tài)分布，計算左右大腦半球各注意網絡效應的差值（左-右），采用Wilcoxon秩和檢驗比較兩組間左右半球差值。對偏側化有組間差異的注意網絡，采用Spearman相關分析患者左右側效應差值（左-右）與臨床癥狀（HAMA、HAMD及其各因子評分）間的相關性。檢驗水準α=0.05，雙側檢驗。

2 結果

2.1一般資料與量表評分患者組和對照組的性別（χ2=1.58，P=0.21）、年齡（t=1.12，P=0.27）、受教育年限（t=0.39，P=0.70）及 MMSE 得分（t=1.48，P=0.15）等差異均無統(tǒng)計學意義，兩組HAMD（t=15.13，P＜0.01）、HAMA（t=12.56，P＜0.01）得分差異具有統(tǒng)計學意義。見表1。

2.2各注意網絡在雙側大腦半球反應時

2.2.1定向網絡 重復測量方差分析顯示，分組（F=2.27，P=0.14）、左右半球（F=2.17，P=0.15）的主效應均無統(tǒng)計學意義，分組和左右半球的交互效應有統(tǒng)計學意義（F=4.67,P=0.03）。組內比較，對照組左半球定向網絡效應大于右半球，差異具有統(tǒng)計學意義（t=-4.47，P＜0.01）；而患者組雙側半球差異無統(tǒng)計學意義（t=-0.21,P=0.84）。見表2。

2.2.2執(zhí)行控制網絡 重復測量方差分析顯示，分組（F=2.41，P=0.13）、左右半球（F＜0.01，P=0.95）的主效應均無統(tǒng)計學意義，分組和左右半球的交互效應無統(tǒng)計學意義（F=3.47，P=0.07）。見表2。

2.2.3警覺網絡 重復測量方差分析顯示，分組（F=3.43,P=0.07）、左右半球（F=0.08,P=0.77）的主效應無統(tǒng)計學意義，分組和左右半球的交互效應無統(tǒng)計學意義（F=1.57,P=0.21）。見表2。

2.3各注意網絡在雙側大腦半球錯誤率秩和檢驗顯示，患者組和對照組的定向網絡（Z=-0.15，P=0.88）、執(zhí)行控制網絡（Z=-1.42，P=0.16）、警覺網絡（Z=-0.14，P=0.89）左右半球錯誤率差值的組間差異均無統(tǒng)計學意義。見表3。

2.4相關性分析患者組的HAMD總分（r=-0.17）及焦慮/軀體化（r=-0.24）、體重（r=-0.04）、認識障礙（r=-0.11）、日夜變化（r=0.24）、阻滯（r=-0.13）、睡眠障礙（r=-0.12）、絕望感（r=-0.17）等各因子分數與定向網絡偏側化相關性均無統(tǒng)計學意義 （均P＞0.05）。 患者組的 HAMA 總分（r=-0.25）及軀體性焦慮（r=-0.18）、精神性焦慮（r=-0.21））等各因子分數與定向網絡偏側化相關性均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

3 討論

大量研究提示大腦半球功能不對稱性異常與BD發(fā)病密切相關。電生理研究指出BD患者存在情緒加工偏側化的異常，BD抑郁相患者左半球優(yōu)勢減弱，而BD躁狂相患者的左半球優(yōu)勢增強[7]。影像學研究也報道BD患者語言的左半球優(yōu)勢減弱[8]。本研究采用LANT探索BD患者大腦半球不對稱性，結果表明，與正常對照相比，BD患者定向網絡的左半球優(yōu)勢存在障礙，執(zhí)行控制網絡、警覺網絡的半球偏側化無統(tǒng)計學差異。

表1患者組與對照組的一般資料與量表評分

表2患者組和對照組左右半球各個注意網絡效應RT

表3患者組和對照組左右半球各個注意網絡效應ER

定向功能指從接收的感覺信息中選擇目標信息的能力，主要與背側額頂網絡有關，包括額葉眼動區(qū)、雙側頂內溝等[9]。既往關于正常被試的研究顯示定向網絡存在左半球優(yōu)勢效應，如DEANNA[5]等采用LANT研究結果提示左半球定向網絡效應優(yōu)于右半球，FAN等[9]對正常被試執(zhí)行注意網絡測試（attention network test,ANT）任務時進行的磁共振掃描，結果也發(fā)現定向網絡主要激活左半球。本研究中正常對照的左半球定向網絡效應大于右半球，也體現了定向網絡的左半球優(yōu)勢效應。KINSBOURNE[10]提出的注意偏倚（attention bias）理論可以解釋這一現象：即大腦半球參與對側視野注意分配，而左半球對右側視野的注意分配多于右半球對左側視野的注意分配。

更重要的是本研究發(fā)現BD患者定向網絡的反應時間在左右半球間無統(tǒng)計學差異，提示BD患者定向網絡的左半球優(yōu)勢消失，這可能與其左半球功能障礙有關。腦電圖研究發(fā)現BD患者抑郁發(fā)作時左側額葉功能減退[11]；影像學研究結果也顯示BD抑郁相患者的定向網絡相關腦區(qū) （左側頂葉）功能連接受損[12]，左側背側前額葉活性下降[13]。這些研究結果支持BD左半球功能障礙導致其定向網絡左半球優(yōu)勢消失的觀點。然而，有研究使用視空間點計數任務發(fā)現，正常被試表現出右半球優(yōu)勢，而BD患者的右半球優(yōu)勢消失[14]。影像學研究也報道BD患者的視空間障礙與其右側額頂葉功能下降有關[15]。這些研究結果不同可能與實驗范式的差異、樣本量、BD患者臨床時相及性別比、年齡、注意負荷等不同有關。如有研究采用視空間點計數和線等分任務[15]，在測量定向功能時，同時需要被試抑制另外一側視野的干擾，其中可能涉及執(zhí)行控制的加工而導致實驗結果有偏倚。但LANT使用完全可靠的線索，以實現定向和執(zhí)行控制網絡的最大可分離性，使結果更為可靠。另外，部分研究納入的BD患者包括躁狂、輕躁狂或混合發(fā)作患者[15]，未進行分組比較也會使結果有所不同。

執(zhí)行控制是進行協(xié)調控制和解決反應沖突的能力，主要與前扣帶回和前額葉功能有關[4]。既往已有行為學研究發(fā)現正常被試的執(zhí)行控制網絡存在右半球優(yōu)勢[16]，影像學研究也表明執(zhí)行控制功能主要與右前額葉和右前扣帶回有關[17]。與此一致的是本研究結果中對照組執(zhí)行控制網絡呈現出右半球優(yōu)勢，而患者組執(zhí)行控制網絡右半球優(yōu)勢可能消失，但結果并無統(tǒng)計學意義（交互效應無統(tǒng)計學意義）。這可能與研究樣本量不足有關，后期需擴大樣本量進一步研究。警覺是指維持準備狀態(tài)以進行信息輸入，與前額葉、頂葉和丘腦的激活有關[4]。本研究結果顯示對照組和BD患者左右半球間警覺網絡均無統(tǒng)計學差異，提示兩組被試警覺網絡在雙側大腦半球無明顯的偏側化效應。既往也有行為學研究分別使用LANT和視覺搜索任務，均未發(fā)現警覺網絡的半球偏側化效應[17]。

本研究采用LANT從行為學上考察BD患者3個注意網絡的大腦功能偏側化，為研究心境障礙和注意偏側化的關系提供了可測量的指標。同時，本研究也更進一步揭示BD患者的注意網絡偏側化障礙，對了解BD的發(fā)生機制具有一定臨床意義。

本研究尚存在不足之處：首先樣本量不足，后續(xù)將進一步擴大樣本量，提高結果穩(wěn)定性；其次，本研究納入的患者大部分為藥物治療后，研究結果無法排除藥物的影響，后續(xù)將納入未治療的患者進行驗證性研究；最后，本研究中所有BD患者均為抑郁狀態(tài)，無法確定雙側半球定向網絡偏側化改變是抑郁狀態(tài)相關，還是BD患者的內表型，將來可進一步對無癥狀的穩(wěn)定期BD患者進行驗證。