珠海市2007—2019年新生兒先天性甲狀腺功能減低癥與苯丙酮尿癥篩查結(jié)果分析

汪國(guó)慶，趙軍，譚功軍，周玉球

珠海市婦幼保健院新生兒遺傳代謝病篩查中心，廣東 珠海 519000

新生兒疾病篩查是指在新生兒出生后體內(nèi)某些代謝產(chǎn)物出現(xiàn)異常，而尚未出現(xiàn)臨床癥狀、或者癥狀不明顯時(shí)就早期明確診斷，并進(jìn)行及時(shí)而有效的對(duì)癥治療，以避免患兒的重要臟器出現(xiàn)不可逆性損害，進(jìn)而保障兒童正常的體格發(fā)育和智能發(fā)育[1]。作為三級(jí)預(yù)防措施之一，新生兒疾病篩查在降低出生缺陷率、提高出生人口素質(zhì)方面發(fā)揮著巨大的作用。本文回顧性分析近年來珠海市新生兒先天性甲狀腺功能減低癥(CH)與苯丙酮尿癥(PKU)的篩查結(jié)果，為進(jìn)一步提高篩查質(zhì)量打下基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2007年1月至2019 年12月在珠海市出生的正常活產(chǎn)新生兒367 429名。

1.2 標(biāo)本采集 遵循知情自愿選擇的原則，采集出生72 h 后并充分哺乳的新生兒足跟血，吸附于S&S903濾紙上制成血片。要求至少采集3個(gè)血斑，每個(gè)血斑直徑大于8 mm，血滴自然滲透且無污染、無滲血環(huán)。按要求在血片上填寫資料，空氣中自然晾干后裝入防潮避光袋于2℃~8℃冰箱保存，5個(gè)工作日內(nèi)遞送至篩查中心。對(duì)于因早產(chǎn)、低體質(zhì)量?jī)?、正在治療疾病的新生兒、提前出院等未篩查者，其采血時(shí)間不宜超過出生后20 d。

1.3 篩查方法 CH 篩查采用時(shí)間分辨熒光免疫分析法檢測(cè)樣品中促甲狀腺素(TSH)的含量，試劑由PE 公司提供；PKU 篩查采用熒光分析法檢測(cè)血片中苯丙氨酸(Phe)的水平，試劑由Labsystem 公司提供，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 質(zhì)量控制 采用試劑盒自帶的兩個(gè)濃度質(zhì)控品進(jìn)行室內(nèi)質(zhì)量控制，TSH 和Phe 的不精密度均控制在10%之內(nèi)；參加國(guó)家衛(wèi)健委臨床檢驗(yàn)中心組織的室間質(zhì)量評(píng)價(jià)成績(jī)合格。

1.5 可疑患兒的召回和確診

1.5.1 CH的召回及確診 初次篩查TSH<9.0 mIU/L者判為陰性，TSH≥9.0 mIU/L 者復(fù)查原血片(TSH≥30.0 mIU/L者則直接召回)，結(jié)果仍異常者召回抽取靜脈血測(cè)定血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)和TSH濃度，同時(shí)結(jié)合體格檢查、甲狀腺彩超等結(jié)果明確診斷。

1.5.2 PKU 的召回及確診 初次篩查Phe<1.90 mg/dL 判為陰性，Phe≥1.90 mg/dL 者復(fù)查原血片(Phe≥3.0 mg/dL 者則直接召回)，結(jié)果仍異常者召回采集血片及留取尿液標(biāo)本進(jìn)行苯丙氨酸羥化酶基因及尿蝶呤譜分析，以診斷、鑒別診斷經(jīng)典型PKU和BH4缺乏型PKU。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 篩查率和篩查網(wǎng)絡(luò)覆蓋率 2007 年1 月至2019 年12 月珠海市共出生385 792 名活產(chǎn)新生兒，篩查 367 429 名，其中男性 192 900 名，女性 174 529 名；足月產(chǎn)新生兒353 967名，早產(chǎn)兒13 462名，篩查率為95.2%。篩查率由2007 年的76.6%提升至2019 年的99.0%，篩查網(wǎng)絡(luò)覆蓋率2007年為96.6%，2008年以來均為100%，見表1。

2.2 篩查結(jié)果 2007—2019年共篩查出可疑CH患兒4 091 例，初篩陽性率為1.11%；召回3 329 例，召回率為81.4%，2012 年以來召回率呈逐漸上升趨勢(shì)；確診CH 195 例，其中男性109 例，女性86 例；足月兒191 例，早產(chǎn)兒 4 例(漏診 2 例)；CH 發(fā)病率為 1∶1 884(確診數(shù)/篩查數(shù))，在性別方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.903，P>0.05)。足月兒CH發(fā)病率為1∶1 853，早產(chǎn)兒CH 發(fā)病率為1∶3 366，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.44，P>0.05)。PKU 篩查出可疑患兒 1 370 例，初篩陽性率為0.37%；召回1 001 例，召回率為73.1%，召回率整體呈上升趨勢(shì)；確診PKU 11 例，其中經(jīng)典型9例(女性8例，男性1 例)、BH4 缺乏型2例(男性、女性各1例)。PKU發(fā)病率為1∶33 403，女性高于男性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.195，P<0.05)。2007—2019年珠海市CH、PKU 可疑患兒召回及確診情況見表2，足月及早產(chǎn)新生兒CH檢出情況見表3。

表2 2007—2019年珠海市CH、PKU可疑患兒召回及確診情況(例)

表3 2007—2019年珠海市足月及早產(chǎn)新生兒CH檢出情況(例)

3 討論

我國(guó)新生兒疾病篩查起步于20 世紀(jì)80 年代初，1981 年上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬新華醫(yī)院和上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所在國(guó)內(nèi)首先開展了苯丙酮尿癥、先天性甲狀腺功能減低癥和半乳糖血癥3種新生兒疾病的篩查[2]，1985 年后逐漸在全國(guó)推廣。珠海市的新生兒疾病篩查始于1997年，初期采用放射免疫法篩查CH，細(xì)菌抑制法篩查PKU，2000年將時(shí)間分辨熒光免疫分析法和熒光法分別應(yīng)用于CH 和PKU 的篩查。2009 年我國(guó)《新生兒疾病篩查管理辦法》的頒布實(shí)施促進(jìn)了珠海市新生兒疾病篩查的快速發(fā)展，篩查網(wǎng)絡(luò)覆蓋全市，篩查率逐年提升。2014年珠海實(shí)行免費(fèi)篩查政策后，篩查率進(jìn)一步提升，可見篩查費(fèi)用也是影響珠海地區(qū)新生兒疾病篩查率的因素之一，原因可能與珠海經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡、西部發(fā)展速度較慢及較多的外來務(wù)工人口有關(guān)。

CH是兒童最常見的內(nèi)分泌疾病之一。其發(fā)病基理是在胚胎期和出生前后，甲狀腺軸的發(fā)生、發(fā)育及代謝異常，引起甲狀腺功能的減退，從而導(dǎo)致大腦和體格的發(fā)育異常。絕大多數(shù)CH患兒出生后在臨床上無明顯癥狀，因此早期篩查尤為重要。2007—2019年珠海市共篩查了367 429 名新生兒，確診CH 195 例，CH的發(fā)病率為1∶1 884，高于廣州市[3]和全國(guó)的平均水平[4]，原因可能與珠海雖然作為海濱城市但依然存在缺碘的現(xiàn)象有關(guān)[5]。2016 年以來，隨著二胎政策的實(shí)施，本地區(qū)CH發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，2019年達(dá)1∶1 576，其原因可能與高齡產(chǎn)婦增加有關(guān)。周進(jìn)福等[6]的研究亦表明高齡產(chǎn)婦是新生兒CH 高危因素之一，因此工作中需重點(diǎn)加強(qiáng)高齡產(chǎn)婦所娩新生兒的篩查管理。與足月兒相比，早產(chǎn)兒甲狀腺功能障礙主要表現(xiàn)為先天性甲狀腺功能減退癥、一過性低甲狀腺素血癥、低三碘甲狀腺原氨酸綜合征、促甲狀腺素濃度異常及甲狀腺功能亢進(jìn)等，且部分早產(chǎn)兒行新生兒篩查時(shí)TSH并未見異常，而表現(xiàn)為TSH延遲性升高[7]，因此僅靠TSH 單個(gè)指標(biāo)篩查早產(chǎn)兒CH 易造成漏診。KILBERG等[8]的研究亦表明：使用年齡相關(guān)的新生兒TSH 篩查切值對(duì)于準(zhǔn)確篩查和評(píng)估患兒病情非常重要。2007—2019 年本地區(qū)共有13 462 名早產(chǎn)兒進(jìn)行了CH篩查，檢出4例，漏診2例，且均為TSH延遲升高的CH患兒。因此為了提高早產(chǎn)兒CH的檢出率，除針對(duì)不同年齡的早產(chǎn)兒使用不同的TSH篩查切值外，還可采取以下措施：一是對(duì)于初次篩查TSH正常的早產(chǎn)兒進(jìn)行二次篩查，可發(fā)現(xiàn)TSH延遲升高的CH患兒；二是直接推遲至出生后兩周再行篩查或待早產(chǎn)兒足月后抽取靜脈血檢測(cè)甲狀腺功能來代替篩查。

PKU 是由于苯丙氨酸羥化酶缺乏致使機(jī)體內(nèi)苯丙氨酸累積，嚴(yán)重影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，導(dǎo)致智力障礙的一種先天性遺傳代謝病。該病目前尚無根治方法，只有通過早期篩查發(fā)現(xiàn)，及時(shí)治療可避免或減輕腦損傷，從而減少癡呆兒的發(fā)生。2007—2019年珠海市共有367 429 名新生兒進(jìn)行了PKU 篩查，確診11 例，PKU 發(fā)病率為1∶33 403。篩查結(jié)果表明作為南方城市的珠海符合PKU 發(fā)病率呈北高南低和地域性差異的特點(diǎn)[9]。其發(fā)病率與廣州相近[10]，低于全國(guó)平均水平[4]且在性別上差異明顯(χ2=5.19，P<0.05)。此外較低的PKU 發(fā)病率也可能與本地區(qū)召回率偏低有關(guān)。由于蛋白質(zhì)負(fù)荷不足會(huì)導(dǎo)致PKU的漏篩，因此在標(biāo)本采集時(shí)要嚴(yán)格按照《新生兒遺傳代謝病篩查血片采集技術(shù)規(guī)范》的要求，標(biāo)本核收時(shí)仔細(xì)核查血片采集時(shí)間，對(duì)不符合要求的血片退回重新采集以保證篩查質(zhì)量。

新生兒疾病篩查的最終目的在于早期診斷和早期治療，以降低疾病對(duì)新生兒造成的損害，避免出現(xiàn)不可逆的智力損傷。因此在提高篩查率的同時(shí)，提高可疑患兒的召回率尤為重要。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示2007—2019 年珠海市CH 和PKU 可疑患兒的召回率分別為81.4%和73.1%，兩種疾病的總體召回率為79.3%(4 330/5 461)，低于廣州市的94.54%[3]和東莞市的90.1%[11]。可能原因如下：(1)宣傳教育工作不到位，致使孕產(chǎn)婦及其家屬對(duì)新生兒疾病篩查的目的和意義了解不夠；(2)珠海是一座移民城市，外來流動(dòng)人口較多，部分產(chǎn)婦出院后無法聯(lián)系或身處異地；(3)部分產(chǎn)婦提供的地址和電話號(hào)碼有誤，致使召回工作無法進(jìn)行。從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)看，珠海市新生兒CH、PKU篩查可疑患兒的召回率有待提高。為此，除了篩查中心進(jìn)一步加強(qiáng)召回工作的力度外，尚需網(wǎng)絡(luò)中各采血機(jī)構(gòu)充分履行職責(zé)，做好孕產(chǎn)婦及其家屬的宣傳教育工作，積極協(xié)助篩查中心召回可疑患兒，同時(shí)借助新聞媒體、微信公眾號(hào)等渠道普及新生兒疾病篩查的相關(guān)知識(shí)，齊心協(xié)力提高可疑患兒召回率，充分發(fā)揮好新生兒疾病篩查在預(yù)防出生缺陷、提高出生人口素質(zhì)方面的作用。