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    黑膏藥制劑工藝存在的問題及改良研究的現(xiàn)狀

    2019-04-04 01:03王丹丹李無陰
    中國醫(yī)藥導報 2019年4期
    關鍵詞:發(fā)展展望

    王丹丹 李無陰

    [摘要] 黑膏藥是我國古代傳統(tǒng)劑型之一。目前,膏藥的生產(chǎn)大多仍采用傳統(tǒng)方法,制劑工藝存在不少弊端,如炸料提取不完全、環(huán)境污染、火毒問題等。近年來,制劑工作者針對黑膏藥制備問題進行了有效的改進和變革,如優(yōu)選提取方法、改良膏藥基質、提高自動化生產(chǎn)效率等。本文在對黑膏藥制劑中存在的問題進行總結和分析的基礎上,對目前黑膏藥制劑工藝改良研究的現(xiàn)狀加以整理和探討,并對黑膏藥的制劑研究趨勢進行了展望,以期促進黑膏藥的制劑改革和發(fā)展。

    [關鍵詞] 黑膏藥;傳統(tǒng)制劑工藝;制劑問題;制劑改良;發(fā)展展望

    [中圖分類號] R288? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210(2019)02(a)-0030-04

    [Abstract] Black plaster is one of the traditional dosage forms in ancient China. At present, most of the production of plasters still adopts traditional methods, and there are many drawbacks in the preparation process, such as incomplete extraction of explosives, environmental pollution, fire poisoning problems and so on. In recent years, preparation workers have made effective improvements and changes in the preparation of black plaster, such as optimizing extraction methods, improving plaster matrix, and improving automated production efficiency. On the basis of summarizing and analyzing the problems existing in the preparation of black plaster, this paper sorts out and discusses the current situation of the research on the improvement of the preparation process of black plaster, and looks forward to the research trend of the preparation of black plaster, with a view to promote the reform and development of the preparation of black plaster.

    [Key words] Black plaster; Traditional preparation process; Preparation problems; Preparation improvement; Development prospect

    黑膏藥作為中醫(yī)藥內(nèi)病外治方劑中的代表,距今已有1600多年的應用歷史,為藥材經(jīng)植物油炸取后在高溫條件下與鉛丹化合而成的鉛硬膏。清代吳師機所著的《理瀹駢文》[1]是一部以膏藥治療內(nèi)外疾病為主的外治名著,對黑膏藥的方藥、制備工藝及應用等進行了總結,傳統(tǒng)制劑工藝為:炸料→煉油→下丹→去火毒→攤涂→成品膏藥。長期以來,黑膏藥的制作多憑人工,產(chǎn)品質量受地域、氣候及藥工經(jīng)驗素質等因素影響嚴重,其存在制備耗時長、過程不易控制、污染環(huán)境、不利于勞動保護、致敏性等突出問題。目前,已有大量的制劑改進技術對傳統(tǒng)工藝進行了提升和突破?,F(xiàn)將近年來的相關文獻進行整理和評述,探討黑膏藥制劑存在的問題及制劑工藝改進的現(xiàn)狀,以期為黑膏藥的制劑發(fā)展提供思路和建議。

    1 黑膏藥制劑存在問題

    1.1 炸料提取有效成分遭破壞且提取不完全

    黑膏藥中的藥料經(jīng)植物油浸泡后高溫油炸(油溫200~300℃),至表面深褐色、內(nèi)部焦黃色。黑膏藥多以生、猛、峻、香之藥味入藥,油炸過程對生猛有毒中藥有去毒、潤化的作用[2],“膏中用藥味必得氣味俱濃者方能得力”?!吧n術半夏之燥,入油則潤,甘遂牽牛巴豆南星木鱉之毒,入油則化,并無礙”[1]。高溫油炸在對有毒中藥減毒的同時,會破壞某些不耐高溫的有效成分。成差群等[3]通過比較醇提法和油炸法制備的追風活血膏中川烏、草烏、當歸、沒藥等藥材的定性、定量指標,發(fā)現(xiàn)油炸法制備的膏藥中藥材多無法檢出,且有效成分含量遠遠低于醇提法制備的膏藥。另外,炸料提取并不適用于所有藥材。植物油只能溶解非極性或極性小的成分,極性大的水溶性成分如生物堿、黃酮苷等使用植物油幾乎無法溶出;樹脂、香脂及揮發(fā)性成分在高溫狀態(tài)下容易分解和揮發(fā),既浪費藥材,又會導致黑膏藥的療效下降。

    1.2 高溫操作且污染環(huán)境

    煉油和下丹是黑膏藥熬制最關鍵的兩個環(huán)節(jié),煉油影響黑膏藥的硬度和黏度,下丹決定黑膏藥的老嫩。傳統(tǒng)煉油所需溫度達300℃,此時油煙大量產(chǎn)生,油花不斷翻滾,多暴露操作1~2 h后方能達到滴水成珠,煉油結束。煉好的藥油在320℃左右加入鉛丹,油與鉛丹反應生成脂肪酸鉛鹽(鉛皂),油脂進一步氧化、聚合、增稠而成膏狀。該過程產(chǎn)生大量刺激性黑煙,直到轉為少量白煙、藥油老嫩適宜方可收膏。煉油和下丹均需高溫操作,且其過程中產(chǎn)生大量油煙,油花翻滾、油煙升騰易灼傷皮膚,刺激性油煙在對局部空氣環(huán)境造成污染的同時,易被人體吸入而造成危害。

    1.3 火毒問題難以規(guī)避

    火毒是油在高溫下氧化聚合反應中生成的低分子分解產(chǎn)物,如醛、酮、低級脂肪酸等[4]。這些“燥性”成分會對皮膚局部產(chǎn)生一定刺激性,出現(xiàn)瘙癢、紅腫、潰瘍、發(fā)皰等過敏現(xiàn)象。雖有少數(shù)學者[5]認為膏藥發(fā)癢是是病情好轉的跡象,但火毒問題在很大程度上限制了黑膏藥的臨床應用。生產(chǎn)中常采用水浸法、噴水法、噴水浸漬法、炸水法等去火毒。水浸法去火毒需反復揉捏并換水(7~10 d),耗時費力,且有可能滋生微生物[6];噴水法去火毒過程中,冷水倒入高溫油鍋會產(chǎn)生大量的濃煙,嚴重影響空氣環(huán)境,且濺出的油花容易燙傷皮膚,不適用于大生產(chǎn);炸水法與水浸法相結合雖然去火毒效果較明顯,但是工藝過程更為復雜??傊?,傳統(tǒng)方法均需用“水”去火毒,而水的溶解能力有限,故不可能完全將火毒去除。

    1.4 膏藥老嫩不易控制

    黑膏藥老嫩要適中,過老或過嫩都會影響臨床的使用和療效。膏藥老嫩適中以煉油后“滴水成珠”為標準。受氣候、地域及操作人員技術等因素的影響,膏藥熬煉的老嫩程度控制效果并不理想,且補救過程較為繁瑣。膏藥過老,可加入少許植物油繼續(xù)熬煉,但實際生產(chǎn)中往往是在油煉好下丹成膏后測試膏藥熬制“老嫩”,此時加入嫩油已遲,需立即再熬制一鍋等量偏“嫩”的膏藥,將兩者趁熱混勻方可補救[7]。膏藥過嫩,則可繼續(xù)熬煉直至老嫩適中,但其前提是膏藥未離火變涼,一旦嫩膏藥出鍋冷卻則不宜再回鍋熬煉,因為繼續(xù)加熱達不到油丹反應所需溫度,反而會越熬越黏且容易溢鍋[8]。

    1.5 膏藥鉛中毒

    黑膏藥中的鉛以無機鉛及有機鉛鹽的形式存在。無機鉛即基質鉛丹Pb3O4,有機鉛鹽即脂肪酸鉛鹽。無機鉛會在下丹時經(jīng)電風扇吹風、人工攪拌過程被吸入;有機鉛在膏藥貼敷后從皮膚破損處吸收入體。無論是鉛粉還是脂肪酸鉛鹽,都會對人體造成傷害,尤其是脂肪酸鉛鹽,因膏藥貼敷周期較長,臨床應用時易造成蓄積中毒[9]。另外,黑膏藥多用于骨折、外傷等患處,鉛離子會影響X線通過,貼敷后不利于檢查術后復位情況[10]。

    1.6 勞動強度大,自動化程度低

    傳統(tǒng)黑膏藥制備的勞動強度大。以下丹為例,下丹須2~3人協(xié)助完成,1人要控制好速度將鉛丹撒布入油,1人要沿一個方向不停地攪拌,保證反應充分,1人要控制好火候以防火災發(fā)生。另外,黑膏藥的自動化效率低,生產(chǎn)周期長,整個膏藥制作從備料到攤涂成品均需人工操作,順利的情況下需要半個月左右,這種生產(chǎn)模式在機械自動化生產(chǎn)的現(xiàn)代藥物制劑工業(yè)中顯然是不符合現(xiàn)代化要求。

    1.7 質量檢查量化指標缺乏

    長期以來,黑膏藥的質量控制大都憑經(jīng)驗判斷,尚缺乏完備的檢測指標與標準方法。黑膏藥自1990年后被歷版《中華人民共和國藥典》(簡稱《藥典》)收錄,2015版《藥典》除“外觀性狀”外,僅作了“軟化點”和“重量差異”的檢查規(guī)定[11],對含藥量、膏質粘度、軟硬度、鉛離子含量等缺乏客觀的定量指標,難以控制膏藥的質量,藥物的安全性和有效性就難以保障,與制劑現(xiàn)代化的要求相差甚遠。

    2 黑膏藥制劑改進研究

    針對上述黑膏藥制備問題,制劑工作者進行了有效的改進和變革,主要包括根據(jù)藥材成分采取適宜的藥料提取方法、變換膏藥無鉛基質、添加制劑成分減少火毒產(chǎn)生、使用黑膏藥自動攤涂機提高生產(chǎn)效率、細化檢查項目有效評價膏藥質量等措施。

    2.1 藥材提取工藝改進

    在傳統(tǒng)油炸提取藥料的基礎上,采用極性成分水提法、芳香揮發(fā)性成分單提法、貴重藥料打粉直接加入法等改進藥材提取工藝。少數(shù)研究者[12-13]沒有采用高溫油炸取藥物有效成分,直接將生藥粉兌入膏藥基質,認為藥物有效成分未被高溫破壞,使藥力增強。劉明樂等[14]改進出4種藥料提取工藝,考慮到極性成分,采用水提法才能有效浸出、不耐熱成分及揮發(fā)油成分容易分解散失、水溶性成分及脂溶性成分在70%乙醇中均有一定程度的溶出等因素,工藝設計較為全面。

    2.2 膏藥基質改良

    黑膏藥的基質由兩部分組成,一部分是脂肪酸鉛鹽,另一部分是植物油氧化聚合生成的增稠物。色澤、粘稠度、揭扯性、易污染衣物及鉛離子等因素造成了黑膏藥基質難以克服的缺陷?;|改良多采用氧化鋅代替鉛丹,同時加入氮酮、過氧化苯甲酰、聚氯乙烯樹脂等高分子材料作為吸收促進劑或增稠劑等[15-17]。另有報道[18],采用松香和山羊油脂代替麻油、鉛丹,既保留了黑膏藥的特點,又無鉛無毒。目前,新型醫(yī)用載體膠膏研究較為熱門,多采用熱熔膠、醫(yī)用樹脂、軟化劑、皮膚促透劑、賦形劑等按照一定比例加熱混勻成膏,具有藥物釋放度快、穩(wěn)定性高、皮膚刺激性小、生產(chǎn)周期短、安全、環(huán)保的特點,可考慮作為傳統(tǒng)黑膏藥基質的替代品[19-20]。

    2.3 去火毒工藝改進

    張義生等[21]在下丹步驟完成后添加白蠟去火毒,并通過動物試驗證明此法能有效降低黑膏藥對皮膚的刺激性和過敏反應??赡茉蚴欠湎炘诩訜崛芙夂螅瑢⒂坞x于膏藥之外的低分子分解產(chǎn)物等致敏源物質包裹在內(nèi),使其釋放緩慢[8]。王晶等[22]采用水浸法、酒精法及冷藏法相結合的工藝操作去火毒,可將高溫條件下熬煉時氧化分解的有害物質溶于水和酒精,較傳統(tǒng)單一噴水法、水炸法或水浸法,其去火毒效果更徹底。

    2.4 生產(chǎn)工藝自動化

    黑膏藥的制作工藝復雜,難以連續(xù)化生產(chǎn),且多依靠手工,生產(chǎn)效率低下,故使用高效率的連續(xù)化、自動化生產(chǎn)設備加工黑膏藥是市場的迫切要求。翟志偉[23]設計了一種黑膏藥熱融高效加熱裝置,使不易溶解的固體膏藥在內(nèi)外均勻受熱的作用下快速達到能夠涂布的溫度,解決了固體膏藥攤涂前加熱熔化易產(chǎn)生局部老化的問題。何少佳等[24]設計了一種黑膏藥自動攤涂機,可完成膏藥的覆膜、攤涂、剪裝、廢料回收等多道工序,攤涂過程中無需人工參與,避免了人與膏藥的接觸,且加工的藥膏既可為固體,也可為流體。胡青竹等[25]發(fā)明了一種連續(xù)式黑藥膏機,包括輸送帶、主動輪、進料閥、藥物固化裝置、貼膠輥、覆膜輥、切割裝置以及出料口等,能夠實現(xiàn)黑膏藥的連續(xù)生產(chǎn),提高生產(chǎn)效率。

    2.5 質量控制指標細化

    影響黑膏藥質量的因素包括藥效成分含量、膏藥基質的黏度、硬度、延展性能和含“火毒”物質的多寡,必要的藥材鑒別、有毒成分和有效成分的含量測定、軟化點監(jiān)測、黏附力考察、皮膚安全性評價等對穩(wěn)定和提高黑膏藥的產(chǎn)品質量具有重要意義[26-27]。其中,中藥材鑒別多采用薄層色譜法(TLC)[28],成分含量測定多采用高效液相色譜(HPLC)[29],鉛含量采用EDTA絡合滴定法測定[30]。體內(nèi)檢查的項目多以兔或鼠為試驗對象,測定膏藥的透皮吸收率、藥物釋放度及皮膚刺激性、敏感性等。張義生課題組以家兔為試驗對象,從皮膚刺激性和過敏性兩方面對風濕骨痛貼[31]、筋傷貼[32]、小兒咳喘貼[33]等黑膏藥制劑進行了考察,為黑膏藥的皮膚安全性評價提供了很好的示范。

    3 總結與展望

    綜上所述,針對黑膏藥制備工藝中出現(xiàn)的藥料提取不完全、污染環(huán)境、火毒問題、老嫩不易控制、鉛離子中毒、生產(chǎn)效率低、質量控制不嚴格等問題,研究者們改進了藥料提取工藝、創(chuàng)新了膏藥基質、優(yōu)化了去火毒工藝、設計了自動化生產(chǎn)設備、細化了質量控制指標,從而在多個方面對黑膏藥的制備工藝進行了有效的改良和提升,但部分改進工藝仍存在一定的問題,如:①將藥材直接打粉入藥,這樣雖可使藥材有效成分不被高溫油炸破壞或流失,但大部分藥物的有效成分仍存在于木質纖維細胞中,無疑會阻隔有效成分的釋放,從而降低了藥物的吸收和療效。②《理瀹駢文》中所述黑膏藥“一是拔、二是截、凡病所集聚之處拔之則病邪自出,無深入內(nèi)陷之患;病所經(jīng)由之處截之則病邪自斷無妄行傳變之虞”,可見“拔”是膏藥最主要的功能,而新型醫(yī)用載體膠膏基質雖規(guī)避了黑膏藥基質含鉛離子、有火毒等缺陷,但對膏藥藥料的載藥性及相容性是否良好,以及以此為基質制備的膏藥成品對臨床疾病的治療效果如何等有待于進一步考證。③膏藥自動化生產(chǎn)設備雖然解放了勞動力,但機器制備的膏藥與手工制備的膏藥在產(chǎn)品性狀、臨床療效方面需進行比較研究,以便為自動化生產(chǎn)工藝的推廣提供數(shù)據(jù)支撐。④目前,黑膏藥的質量檢查項目大多停留在個別產(chǎn)品的試驗研究階段,并未全面、具體地應用到實際的產(chǎn)品檢驗工作當中,亦未獲得業(yè)內(nèi)的普遍采納及官方的標準認可,故還需進一步的廣泛驗證。

    隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展,尤其是新型醫(yī)用高分子材料在藥物制劑領域的廣泛應用以及經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(TTS)的深入研究,用現(xiàn)代研究手段對黑膏藥進行改革勢在必行。在借鑒現(xiàn)代膜劑、橡皮膏、巴布劑等透皮吸收技術對基質、提取工藝改進的同時,應結合現(xiàn)代藥物分析技術和臨床藥效評價學等研究手段對黑膏藥的改良工藝進行科學的驗證、分析和評價。只有將傳統(tǒng)醫(yī)藥工藝與高科技手段相結合,不斷挖掘、開發(fā)、創(chuàng)新,才能為中國傳統(tǒng)劑型注入新的活力,最大限度地發(fā)揮其應有療效。

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    (收稿日期:2018-07-13? 本文編輯:王? ?蕾)

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