中醫(yī)藥調(diào)控腦缺血MAPK信號通路的研究進展

董曉紅 王悅陽 賀紫薇等

[摘要] 腦缺血常伴發(fā)于缺血性卒中、老年性癡呆、血管性癡呆等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的進程中，缺血后病理損傷的機制十分復(fù)雜，長期腦缺血可引發(fā)進行性神經(jīng)功能和認知功能障礙。目前治療腦缺血的藥物種類有限，并且大多數(shù)還處在試驗階段。MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是真核細胞重要的信號通路，受多種因素的調(diào)控，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達。研究表明，MAPK家族中的ERK1/2、JNk、p38及與之相互作用的Caspase-3、Akt、Nrf2、NF-κB等信號通路參與了腦缺血早期病理生理機制的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。本文結(jié)合這些信號通路及其相關(guān)基因和蛋白研究，綜述了中醫(yī)藥對腦缺血神經(jīng)元的保護作用機制，為臨床治療腦缺血提供了理論依據(jù)，也為通過MAPK途徑發(fā)揮腦保護作用的中藥研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞] 中醫(yī)藥;腦缺血;MAPK信號通路;研究進展

[中圖分類號] R743? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）02（a）-0047-05

[Abstract] Cerebral ischemia is often associated with various neurological diseases such as ischemic stroke， Alzheimer disease and vascular dementia. The mechanism of pathological injury after cerebral ischemia is very complicated. Long-term cerebral ischemia can cause progressive neurological dysfunction and cognitive dysfunction. At present， there are limited kinds of drugs for cerebral ischemia， and most of them are still in the experimental stage. MAPK is an important signal pathway in eukaryotic cells， which is regulated by many factors and widely expressed in the central nervous system. Studies have shown that ERK1/2， JNk， p38 of Mark family interacting with the signal pathways like caspase-3， Akt， Nrf2， NF-κB and others are involved in signal transduction of early pathological and physiological mechanisms of cerebral ischemia. Combining these signaling pathways with researches of its related gene and protein， this paper reviews the protective mechanism of Chinese medicine on cerebral ischemic neurons in order to provide a theoretical basis for the clinical treatment of cerebral ischemia and lay the foundation for the development of traditional Chinese medicine which can play the role of brain protection through MAPK.

[Key words] Traditional Chinese medicine; Cerebral ischemia; MAPK signal pathway; Research progress

腦缺血是由多種原因?qū)е碌哪X供血不足而引起相應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的疾病，其中慢性腦缺血是一種常見的病理狀態(tài)，伴發(fā)于缺血性卒中、老年性癡呆、血管性癡呆等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的進程中。缺血后病理損傷的機制十分復(fù)雜，尤其長期腦缺血可引發(fā)持久性或進行性神經(jīng)功能障礙和認知功能障礙。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）是將細胞外刺激信號傳導(dǎo)到細胞內(nèi)部的重要傳遞者[1]。腦缺血缺氧后，存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑即被活化，對神經(jīng)元的生存與凋亡起著重要的調(diào)控作用[2]。隨著科研方法的進步，中醫(yī)藥治療方法在抗腦缺血方面取得了長足的進步[3]，本文綜述了近十年來中醫(yī)藥對腦缺血MAPK信號通路的干預(yù)作用及療效研究。

1 MAPK信號通路概述

研究顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)中有MAPK信號傳導(dǎo)通路的廣泛表達，生長因子、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營養(yǎng)因子等細胞外刺激通過MAPK信號傳導(dǎo)途徑影響神經(jīng)元突觸傳遞、重構(gòu)及其形態(tài)的分化和存活，從而參與神經(jīng)系統(tǒng)腦缺血的病理過程。Wu等[4]利用線栓法制作小鼠大腦中動脈阻塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）模型，發(fā)現(xiàn)腦缺血區(qū)的c-Jun N-末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、p38 MAPK、細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signal regulated protein kinase，ERK1/2）活性分別增加，缺血后2 h達到峰值，這種實驗結(jié)果提示MAPK參與了腦缺血的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。當MAPK磷酸化底物（如核轉(zhuǎn)錄因子和其他蛋白激酶）被激活時，可以調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而在細胞惡性轉(zhuǎn)化和凋亡的病理過程中起著至關(guān)重要的作用。其中有5條較為明確的MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑已經(jīng)在真核細胞中被發(fā)現(xiàn)了，即ERK1/2、JNK、p38、ERK3/4和ERK5亞家族，其中前3條是MAPK家族中重要成員[5-6]。

2 中醫(yī)藥與腦缺血MAPK信號通路

2.1 ERK1/2信號傳導(dǎo)通路

ERK1/2是MAPK家族的重要成員，主要分布在細胞質(zhì)中。ERK1/2信號通路在受到氧化應(yīng)激、缺血和神經(jīng)遞質(zhì)等刺激時可被激活，它主要調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子被磷酸化的轉(zhuǎn)錄活性。黃昕等[7]研究表明補陽還五湯通過激活ERK/CREB信號通路，調(diào)節(jié)了相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮了類激素作用，促進了腦缺血大鼠海馬DG區(qū)神經(jīng)組織的再生。近年來，主要成分為黃芩苷（Baicalin）的清開靈注射液被廣泛應(yīng)用于急性腦血管病的臨床治療中，它具有抗炎及抗氧化應(yīng)激等功效，李嘉瑤等[8]對MCAO模型大鼠采用了免疫組織化學的方法檢測了黃芩苷治療后半暗區(qū)的ERK1/2表達，結(jié)果顯示黃芩苷通過抑制ERK1/2的表達減少了神經(jīng)元凋亡和降低了神經(jīng)功能評分。王巧云等[9]探討了人參皂苷Rg1抗腦缺血損傷大鼠海馬神經(jīng)元凋亡的作用機制，與模型組相比，人參皂苷Rg1給藥組神經(jīng)功能缺損評分下降，細胞凋亡率減少，海馬CA1區(qū)p-ERK1/2蛋白表達增高，神經(jīng)元存活率增加。劉琴等[10]對MCAO大鼠采用了針刺配合亞低溫的治療方法，并觀察其對大鼠神經(jīng)功能、p-ERK1/2及神經(jīng)細胞凋亡情況的影響，結(jié)果顯示以上三項觀察指標所得數(shù)值均明顯降低，闡明了中醫(yī)針刺結(jié)合亞低溫療法可以通過調(diào)控ERK1/2信號通路對腦缺血起到較好的治療效果。

2.2 JNK信號傳導(dǎo)通路

JNK可以被細胞外應(yīng)激信號激活，因此JNK也被稱為應(yīng)激活化蛋白激酶（stress activated protein kinase，SAPK）。JNK由JNK1、JNK2和JNK3組成，JNK1、JNK2的表達具有廣泛性，JNK3局限于腦。MKK4/7蛋白激酶在被其上游的活化因子細胞內(nèi)絲/蘇氨酸蛋白激酶MLK3激活后，可以啟動JNK應(yīng)激信號通路[11]。近年來，大量的實驗證明，JNK通路在介導(dǎo)腦缺血細胞凋亡中起著關(guān)鍵的作用[12-13]。李艷等[14]對MCAO/R大鼠采用了經(jīng)腹腔注入黃芪注射液的干預(yù)方法，結(jié)果觀察到大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡數(shù)量明顯減少，JNK3和JNK3 mRNA表達下降，而動物神經(jīng)行為功能明顯提高，得出黃芪注射液可以通過抑制JNK3信號通路而減少神經(jīng)元凋亡的結(jié)論。姜黃素（Curcumin）是從姜黃根莖中提取的酚類化合物，色澤穩(wěn)定，毒性低，武靜茹等[15]通過大鼠腦缺血再灌注前給予腹腔注射姜黃素的實驗發(fā)現(xiàn)了海馬神經(jīng)元凋亡率及JNK的磷酸化水平均降低，認為可能是抑制了JNK信號通路的激活起到了神經(jīng)保護的作用。何芳等[16]研究結(jié)果表明，由三七、梔子、冰片組成的清腦滴丸能通過抑制JNK信號通路，減少腦梗死面積。楊薇等[17]實驗證明由天麻、半夏、膽南星等藥物組成的化痰通絡(luò)方可以通過降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細胞凋亡中JNK mRNA的表達水平，降低應(yīng)激腦神經(jīng)細胞的不可逆死亡率，從而達到對腦缺血再灌注損傷的治療目的。

2.3 p38信號傳導(dǎo)通路

p38是MAPK中的一種亞型，在大鼠腦缺血損傷區(qū)p38的表達和活性明顯增加，下游轉(zhuǎn)錄因子在其作用下而被磷酸化，從而促進炎性因子的增加，導(dǎo)致腦缺血時神經(jīng)元的死亡。而抑制p38通路的活性可以降低大鼠腦缺血再灌注損傷的概率[18]。樂爾脈是中醫(yī)的復(fù)方制劑，它由當歸和莪術(shù)等組成，用于腦栓塞的治療，王勝春等[19]采用MCAO大鼠探討p38與炎癥誘導(dǎo)腦缺血損傷的關(guān)系，結(jié)果表明樂爾脈能減輕腦水腫和梗死面積，減輕炎癥級聯(lián)反應(yīng)引起的血腦屏障損傷，而且抑制炎性因子與抑制p38信號通路激活有關(guān)。阿魏酸鈉（SF）是阿魏酸的鈉鹽，是當歸、川芎這兩味活血化瘀中藥共有的有效單體成分，李子廣等[20]探討了SF對腦缺血再灌注損傷的保護機制，缺血再灌注組在不同濃度下加入SF，檢測p38的表達和細胞凋亡情況，結(jié)果顯示SF可通過抑制p38磷酸化從而減少神經(jīng)元凋亡。Gong等[21]研究表明，甘草素（GL）抑制了從大腦皮層到血清的高遷移性組蛋白B1（HMGB1）的釋放，說明了p38信號通路與炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)分子的表達下降有關(guān)。劉飛來[22]實驗結(jié)果表明，腦缺血通過活化p38通路誘導(dǎo)增加炎性因子的釋放，如TNF-α、IL-1β，導(dǎo)致大鼠局灶性腦缺血再灌注后海馬神經(jīng)元損傷，造成大鼠學習和記憶障礙，通過電針與針刺百會和神庭兩穴可以抑制海馬區(qū)p38通路的表達，改善大鼠缺血性腦卒中后認知功能障礙。此外，在腦缺血再灌注中化濁解毒活血通絡(luò)方、千金藤素也被證明可以通過抑制p38通路達到抗氧化和抗凋亡的效果。

3 中醫(yī)藥與腦缺血MAPK相關(guān)信號通路的研究

腦缺氧和缺血后，MAPK、PI3-K/Akt、NF-κB及JAK-STAT等負責調(diào)控細胞生存和凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路即會被激活。不同的傳導(dǎo)通路在不同時間被激活，相同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路位于不同腦區(qū)激活的時間也可以不相同，不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間又可以相互影響，它們共同參與構(gòu)建了調(diào)控神經(jīng)細胞存活和死亡的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路網(wǎng)絡(luò)[23]。

3.1 MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和Caspase-3、Akt

Caspase-3被認為是半胱氨酸蛋白酶（Caspase）家族中的關(guān)鍵蛋白酶，被多種細胞凋亡刺激因子激活，Caspase-3是蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)細胞凋亡的重要途徑。Akt是神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)中樞神經(jīng)細胞生存的關(guān)鍵介質(zhì)。Shimoke等[24]證明了MAPK路徑與Caspase-3和Akt路徑相互作用，抑制神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞中的ERK的活性，則可激活依賴Caspase活化的p38，如果抑制Caspase的上游信號通路PI3-K/Akt則可阻斷上述過程對p38的激活，該研究還報道了在小腦顆粒細胞中阻斷PI3-K的激活，則Akt的激活也被抑制，但卻會促進JNK的激活。另一方面，如果激活PI3-K/Akt通路則會抑制JNK的激活。李令建等[25]證明了電針對MCAO大鼠的神經(jīng)保護作用，電針的作用機制可能是增強Akt和PI3-K的表達，激活PI3-K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增加Bcl-2的表達，降低Bax蛋白的表達。徐愉林等[26]探討了補陽還五湯（BYHWT）的藥物療效和作用機制，結(jié)果顯示BYHWT 給藥組神經(jīng)功能缺損評分、腦梗死體積比和Akt、p38 MAPK蛋白表達水平均較模型組明顯降低，證明了BYHWT對大鼠的神經(jīng)保護作用與調(diào)控Akt和p38 MAPK信號通路有關(guān)。田軍彪等[27]運用化濁解毒活血通絡(luò)方對MCAO大鼠進行干預(yù)，得出結(jié)論化濁解毒活血通絡(luò)方通過作用于p38 MAPK信號通路，下調(diào)Caspase-3的表達抑制腦細胞的凋亡，達到了神經(jīng)保護的作用。

3.2 MAPK-Nrf2信號通路的研究

核因子相關(guān)因子（Nrf2）是控制機體或細胞對抗異物和氧化損傷的一個關(guān)鍵因子。Nrf2途徑是重要的內(nèi)源性抗氧化途徑，當人體或細胞受到活性氧、親電物質(zhì)或上游信號通路（如激酶通路等）的刺激時，Nrf2被激活并從細胞質(zhì)結(jié)合蛋白（Kelch-like ECH-associated protein-1，keap1）中分離進入細胞核，激活目標基因的轉(zhuǎn)錄[28]。張宇等[29]認為Nrf2-keap1是一種重要的抗氧化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，Nrf2-keap1信號通路在腦缺血病理過程中可能是通過激活下游血紅素氧合酶-1（HO-1）的表達從而發(fā)揮其抗氧化應(yīng)激、抗凋亡、抗炎癥等作用。于洋等[30]研究發(fā)現(xiàn)具有補腎止渴、益氣生津功效的五味子提取物（Fructus Schisandrae extracts，F(xiàn)SE）可顯著轉(zhuǎn)導(dǎo)Nrf2的核移位，負性調(diào)節(jié)Keap1蛋白的表達，并通過Nrf2信號途徑誘導(dǎo)P-糖蛋白（P-gp）、HO-1的轉(zhuǎn)錄。FSE激活Nrf2信號通路的機制可能與ERK、p38磷酸化Nrf2，促進Nrf2入核增加有關(guān)。

3.3 MAPK與炎癥傳導(dǎo)通路NF-κB的關(guān)系

NF-κB是早期核轉(zhuǎn)錄因子，NF-κB p65為NF-κB轉(zhuǎn)錄家族的重要成員，在炎性反應(yīng)中發(fā)揮著核心作用。在正常生理條件下，NF-κB是以無活性形式存在于細胞質(zhì)中，當受到其他外部抗原刺激后可以被激活并轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，調(diào)節(jié)下游炎性因子的表達。MAPK轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)中承擔重要角色作用，它主要包括JNK、ERK1/2和p38介導(dǎo)的3個途徑。激活p38、ERK1/2、JNK均可激活NF-κB，造成核轉(zhuǎn)位，促進炎性反應(yīng)[31-32]。淫羊藿是我國傳統(tǒng)的補益藥物，它的主要有效成分是淫羊藿總黃酮（TFE），具有調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)功能、抗炎及延緩衰老的功效，宋來新等[33]研究結(jié)果表明，TFE可降低自然衰老組MAPK的磷酸化水平，降低胞核NF-κB p65蛋白及其下游炎性因子IL-1β、TNF-α和COX-2等的表達。Hu等[34]研究發(fā)現(xiàn)瓜蔞桂枝湯治療MCAO大鼠可以通過抑制NF-κB的激活和MAPK磷酸化，從而減少NO、PGE2的產(chǎn)生及COX-2的表達，證明了瓜蔞桂枝湯是一種潛在的治療腦缺血的藥物。芍藥苷（paeoniflorin，PF）是中國傳統(tǒng)中藥白芍的主要成分，研究證實PF具有防治腦缺血損傷的作用，Guo等[35]研究發(fā)現(xiàn)，PF 可以抑制JNK和p38 MAPK的激活，增強ERK的激活，并可以通過抑制MAPK/NF-κB介導(dǎo)的腦組織炎性反應(yīng)，對腦缺血的大鼠產(chǎn)生神經(jīng)保護作用。

本文從MAPK信號通路角度闡明了單味藥、復(fù)方及針刺等中醫(yī)治療方法通過多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點治療腦缺血的作用機制，為腦缺血的臨床治療提供了理論依據(jù)。目前，大多數(shù)研究仍處于實驗階段。與系統(tǒng)連貫、多種機制綜合研究相比，大多數(shù)實驗還處于零散的、單一機制的研究。單味中藥及有效成分的研究多于中藥復(fù)方，不利于中藥協(xié)同作用的發(fā)揮，這在今后的研究中值得反思和重視。

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（收稿日期：2018-05-13? 本文編輯：張瑜杰）