脂蛋白a與急性心肌梗死相關(guān)性及冠狀動(dòng)脈病變程度及范圍的研究

王虹瓔，趙紅，孫占京，崔燦，顧定偉

急性心肌梗死（AMI）是一種多因子共同作 用疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，生活方式、個(gè)體遺傳背景和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素均對(duì)其有影響，炎癥反應(yīng)的改變與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[1]。目前公認(rèn)Lp（a）為冠心病（CHD）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]，有研究證實(shí)隨著Lp（a）升高，心肌梗死危險(xiǎn)增加，且Lp（a）與AMI病變支數(shù)及嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[3]；高血清水平的Lp（a）與AMI患者的長(zhǎng)期不良反應(yīng)有顯著的相關(guān)性，特別是在高Killip分級(jí)患者中[4]。然而，亦有研究不認(rèn)同上述觀點(diǎn)[5,6]。關(guān)于Lp（a）與AMI患者冠狀動(dòng)脈（冠脈）病變程度的研究相對(duì)較少，尚未形成定論，本研究選取了206例冠心病患者，目的在于探討Lp（a）與AMI發(fā)生的相關(guān)性及冠脈病變程度及范圍的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院2017年7月~2018年4月因胸痛懷疑或確診心絞痛或急性心肌梗死入院，并行冠狀動(dòng)脈造影檢查的患者206例，其中男性132例，女性74例，年齡（30~84）歲。入選患者詳細(xì)詢問一般資料及查體，明確有無高血壓、糖尿病等伴隨疾病。排除重度心力衰竭、心肌病、嚴(yán)重肝腎功能不全、腎病綜合征、感染、腫瘤、自身免疫性疾病及近期有手術(shù)和創(chuàng)傷者等。

1.2 分組 將入選患者分為心絞痛組（100例，AP組）和急性心肌梗死組（106例，AMI組），依據(jù)冠脈造影結(jié)果將AMI組分為單支血管病變組（8例）、雙支血管病變組（33例）、三支血管病變組（65例）。研究證實(shí)300 mg/L為人體Lp（a）閾值，Lp（a）＞300 mg/L患CHD的危險(xiǎn)性較Lp（a）＜300 mg/L者高1.75倍[7]，依據(jù)Lp（a）分為低Lp（a）組（Lp（a）＜300 mg/L），高Lp（a）組（Lp（a）＞300mg/L）2亞組。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 心絞痛入選標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)入院有胸痛、胸悶等癥狀，心電圖可有ST段下移（≥0.01 mV），冠脈造影結(jié)果冠脈狹窄≥50%即可診斷。AMI的診斷符合2012年ESC/AHA/WHF/ACCF第3版心肌梗死定義[8]，需要持續(xù)超過30 min的典型胸痛，典型的心電圖變化和血清心肌壞死標(biāo)志物水平增加至少3倍于正常上限制或肌鈣蛋白T大于0.10 ng/ml。

1.4 檢測(cè)方法 入院后急查血檢測(cè)Lp（a）、總膽固醇 （TC）、三酰甘油 （TG）、高密度脂蛋白膽固醇 （HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等生化指標(biāo)。冠脈造影由我院經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)醫(yī)師依據(jù)Judkins法經(jīng)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈入路，并對(duì)造影結(jié)果進(jìn)行Gensini評(píng)分[9]：冠狀動(dòng)脈狹窄程度評(píng)分：狹窄1%~25%評(píng) 1分，狹窄26%~50%評(píng)2分，狹窄51%~75%評(píng)4分，狹窄76%~90%評(píng)8分，狹窄91%~99%評(píng)16分，狹窄100%評(píng)32分；冠脈狹窄部位評(píng)分，LM（左主干）為5 分，LAD（前降支）近端2.5分，中段1.5分，遠(yuǎn)段1分，第一對(duì)角支1分，第二對(duì)角支0.5分，LCX （回旋支）近段2.5分，中段及遠(yuǎn)段1分，RCA（右冠狀動(dòng)脈）近中遠(yuǎn)均為1分，其他分支0.5分；各冠脈狹窄程度評(píng)分與狹窄部位評(píng)分的乘積總和為Gensini評(píng)分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料采用百分比或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，血漿LP（a）與Gensini評(píng)分相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，多因素分析采用Logistic回歸分析及多元逐步回歸分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間一般資料比較 AP組及AMI組在年齡、性別、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒、體質(zhì)指數(shù)、TG、TC、LDL-C方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組在高血壓、HDL-C、Lp（a）方面比較，AMI組高血壓比例較AP組高，HDL-C水平低于AP組，Lp（a）水平高于AP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），（表1）。

2.2 AMI的多因素分析 經(jīng)過Logistic回歸分析，AMI與高血壓呈正相關(guān)（r=0.919，P=0.004），與吸煙呈正相關(guān)（r=0.799，P=0.033），與Lp（a）呈正相關(guān)（r=0.011，P=0.000），與HDL-C呈負(fù)相關(guān)（r=-1.848，P=0.037），提示高血壓、吸煙、Lp（a）為AMI的危險(xiǎn)因素，HDL-C為AMI的保護(hù)因素（表2）。

2.3 LP（a）與AMI病變范圍關(guān)系 三支血管病變組LP（a）水平高于單支、雙支血管病變組，但雙支血管病變組LP（a）水平低于單支血管病變組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表3）。

2.4 LP（a）與AMI冠脈病變程度關(guān)系 高LP（a）組Gensini評(píng)分高于低LP（a）組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表1 兩組間一般資料、血脂指標(biāo)及Lp（a）的比較（±s）

表1 兩組間一般資料、血脂指標(biāo)及Lp（a）的比較（±s）

注：TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；Lp（a）：脂蛋白a；AMI：急性心肌梗死；AP：心絞痛

臨床指標(biāo) AMI組（n=106）AP組（n=100）χ2/t P值年齡（歲） 60.69±9.85 61.29±9.09 -0.447 0.655男性（n，%） 71（66.7） 61（61） 0.800 0.371高血壓（n，%） 78（73.6） 55(55) 7.7680.005糖尿病（n，%） 30（28.3） 20（20） 1.929 0.165高脂血癥（n，%） 53（50） 42（42） 1.325 0.250吸煙（n，%） 53（50） 39（39） 2.519 0.112飲酒（n，%） 35（33） 34（34） 0.022 0.881體質(zhì)指數(shù)（kg/m2） 25.61±3.20 25.81±3.55 -0.430 0.668 TG（mmol/L） 2.03±1.98 1.97±1.46 0.225 0.822 TC（mmol/L） 4.95±1.21 4.64±1.16 1.918 0.056 HDL-C（mmol/L） 1.14±0.23 1.23±0.31 -2.224 0.027 LDL-C（mmol/L） 3.39±1.44 6.47±35.61 -0.890 0.375 Lp（a）（mg/L） 332.67±228.33125.41±90.76 8.467 0.000

表2 AMI的多因素分析

2.5 血漿LP（a）與Gensini評(píng)分相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)分析得出結(jié)果，血漿LP（a）與Gensini評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.392，P＜0.01）。

2.6 多元逐步回歸分析 因變量為Gensini評(píng)分，自變量為其余指標(biāo)進(jìn)行多元逐步回歸分析，LP（a）進(jìn)入回歸方程（表5）。

3 討論

1963年LP（a）被Berg[10]首次發(fā)現(xiàn)并提出為人類的一種基因特征，在生命的第一年就被充分表達(dá)了，是一種特殊的血漿脂蛋白，富含膽固醇，由載脂蛋白（a）[Apo（a）]通過二硫鍵與含載脂蛋白APOB-100的低密度脂蛋白共價(jià)結(jié)合，與遺傳基因相關(guān)，與年齡、性別、飲食、體重、激素水平、體育鍛煉和降脂藥物無關(guān)[11]。到目前為止，在人類、大猿、舊世界猴子和刺猬中都發(fā)現(xiàn)了Lp（a），但在其他物種中卻沒有發(fā)現(xiàn)，在人類中，不同個(gè)體的Lp（a）的血漿水平各不相同，可波動(dòng)于0~1000 mg/L，但個(gè)體間的血漿濃度相對(duì)恒定，300 mg/L通常被定義為閾值。目前認(rèn)為血漿Lp（a）在肝臟合成，并于肝臟、腎臟完成代謝，其血漿濃度不受代謝途徑影響[12]。

AMI是由于冠狀動(dòng)脈破裂斑塊表面閉塞性血栓形成引起的血流供應(yīng)阻斷而出現(xiàn)一過性或持續(xù)性心肌缺血、壞死，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)障礙，而LP（a）可致斑塊不穩(wěn)定，加快血栓形成，與AMI發(fā)生密切相關(guān)[13]。在AMI患者中，高血漿LP（a）患者血小板蛋白磷酸化反應(yīng)明顯增快，膜蛋白激酶C活性增高，可通過激活血小板而促進(jìn)血栓形成[14]。眾所周知，脂蛋白（a）通過與細(xì)胞外基質(zhì)成分結(jié)合而優(yōu)先保留在動(dòng)脈壁中，并將LDL-C與損傷血管壁結(jié)合起來，通過促進(jìn)或加速血管損傷部位的修復(fù)或愈合，可以為人類進(jìn)化提供優(yōu)勢(shì)。但由于閉塞性血栓形成會(huì)發(fā)生災(zāi)難性的動(dòng)脈粥樣硬化后遺癥[15]。由于Apo（a）和纖溶酶原（PLG）的結(jié)構(gòu)同源性，可加速纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1）的合成，結(jié)合纖維蛋白原溶解酶原，阻止纖溶酶原激活，抑制其溶栓活性[16]并且改變血漿中纖維蛋白的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，通透性下降，直接或間接的導(dǎo)致血凝塊的溶解受抑制[17]，進(jìn)而Lp（a）被認(rèn)為血栓形成的標(biāo)志。據(jù)報(bào)道，Lp（a）的值相對(duì)穩(wěn)定，直到AMI后第3 d，它作為急性期反應(yīng)增加，在第14 d的濃度有更大的變化[18]。在先前的研究中，Lp（a）的升高可能是由于梗死本身的急性相反應(yīng)而產(chǎn)生的。在本研究中，從癥狀開始到冠脈病變的時(shí)間間隔至少在AMI后的12 h內(nèi)，因此，將Lp（a）作為急性期反應(yīng)物的急性升高可以排除在外[19]。

之前的研究支持目前結(jié)果[18]，在動(dòng)物模型中，Lp（a）顯著減少了內(nèi)源性溶栓或藥物溶栓作用。Lp（a）水平是在AMI早期階段的梗塞相關(guān)動(dòng)脈的預(yù)測(cè)因子。與那些在AMI早期階段與梗死相關(guān)動(dòng)脈自發(fā)性重新形成的患者相比，持續(xù)性阻塞患者的Lp（a）水平明顯更高。本研究通過AP組和AMI組間Lp(a)的比較，證實(shí)高水平的Lp（a）易發(fā)生AMI，AMI患者中血漿Lp（a）＞300 mmol/L組冠脈病變程度明顯重于Lp（a）＜300 mmol/L組，經(jīng)過相關(guān)性及回歸分析示LP（a）獨(dú)立于高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒等，與Gensini評(píng)分線性正相關(guān)，血漿Lp（a）水平可作為危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)AMI患者冠脈病變嚴(yán)重程度。但AMI組患者不同血管病變組間Lp（a）水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)Lp（a）和AMI病變的嚴(yán)重程度之間存在顯著的關(guān)系，但與AMI病變范圍沒有關(guān)系。考慮到Gensini評(píng)分系統(tǒng)的特點(diǎn)，完全或近乎完全閉塞狹窄病變得分較高，這些結(jié)果有可能是意料之中。通過AP組與AMI組間一般資料比較，AMI組HDL-C較AP組明顯降低，提示HDL-C不僅僅為冠心病的保護(hù)因素，亦為AMI的保護(hù)因素，這一結(jié)果與Maher等[20]認(rèn)為低水平HDL-C增加心血管事件發(fā)生率結(jié)果相一致，其影響與高Lp（a）有關(guān)。本研究還得出結(jié)論高血壓為AMI的危險(xiǎn)因素，分析原因可能為血壓一過性或持續(xù)性增高，尤其血壓波動(dòng)對(duì)血管內(nèi)皮損害極大，致斑塊不穩(wěn)定，加速血小板聚集及血栓形成。吸煙有害健康，具體到疾病研究，有報(bào)導(dǎo)[21]指出有吸煙史者AMI發(fā)生率明顯高于無吸煙史者，事實(shí)證明高血壓合并吸煙史者更易發(fā)生心血管事件。由于本研究采用的是回顧性病例對(duì)照研究，樣本量偏小，關(guān)于高血壓、吸煙、HDL-C與AMI之間相關(guān)性研究，有待廣大學(xué)者進(jìn)一步證實(shí)。

表3 AMI組冠脈病變支數(shù)與LP（a）水平比較（±s）

表3 AMI組冠脈病變支數(shù)與LP（a）水平比較（±s）

注：與三支血管病變組比較，aP＞0.05；與雙支血管病變組比較，bP＞0.05

組別 單支血管病變組（n=8） 雙支血管病變組（n=33） 三支血管病變組（n=65） F值 P值LP（a）（mmol/L） 303.13±166.45ab 281.97±170.26a 362.05±256.31 1.430 0.244

表4 LP（a）高低組間Gensini評(píng)分比較（±s）

表4 LP（a）高低組間Gensini評(píng)分比較（±s）

組別 高 LP（a）組（n=45）低 LP（a）組（n=61）t值 P值

表5 Gensini評(píng)分多元逐步回歸分析

綜上所述，血漿Lp（a）水平可作為危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)AMI發(fā)生及冠脈病變的嚴(yán)重程度，可提前對(duì)高Lp（a）水平的患者進(jìn)行早期藥物干預(yù)，預(yù)防冠脈血栓形成，達(dá)到減少心血管事件發(fā)生率的效果。缺血性事件可能不是一個(gè)即時(shí)的過程，在心肌梗塞和/或血栓形成之前，有相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間間隔，直到AMI開始，大約至少3 d[22]，由于Lp（a）水平在個(gè)體的生命周期中被認(rèn)為是相對(duì)穩(wěn)定的，所以在距離梗塞更遠(yuǎn)的時(shí)候，Lp（a）的額外抽樣可能有助于驗(yàn)證當(dāng)前的結(jié)果。