維生素D水平、左房容積指數(shù)與陣發(fā)性房顫患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)性研究

胡曉，谷陽，蒙濤，嚴(yán)山，張喜文，徐海燕

心房顫動（房顫）是臨床中常見的心律失常。房顫使缺血性卒中、心力衰竭和死亡率的風(fēng)險增加，嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量[1]。目前，肺靜脈電隔離的射頻消融術(shù)正在成為治療房顫的一種有效手段，但仍有一部分患者在隨訪中出現(xiàn)復(fù)發(fā)[2]。雖然房顫的病理生理機(jī)制還不是非常明確，但房顫的發(fā)生與發(fā)展與心房肌纖維的減少，心房纖維化與心房擴(kuò)大有密切關(guān)聯(lián)。心房擴(kuò)大與心房組織的電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)相關(guān)。過度的氧化應(yīng)激、炎癥因子激活、腎素-血管緊張素（RAAS）系統(tǒng)的激活參與了心房纖維化的進(jìn)展，進(jìn)而使心房擴(kuò)大[3]。

維生素D（vitD）除了在骨骼代謝中起到重要作用外，還對維持人體的各種器官的生理功能有著重大影響。通常以血清25-羥維生素D[25（OH）D]來評估體內(nèi)的維生素D含量[4]。vitD調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)并參與炎癥、氧化應(yīng)激。更有研究發(fā)現(xiàn)，vitD受體存在于心臟的肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中，并且介導(dǎo)心臟重塑的過程[5]。因此我們假設(shè)，低水平的vitD可能與心房纖維化、心房擴(kuò)大相關(guān)。目前，vitD水平與房顫的發(fā)生風(fēng)險尚存在爭論[6,7]。尚未有研究表明血清vitD水平與左房大小及陣發(fā)性房顫患者射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)是否存在關(guān)聯(lián)。因此本研究旨在探討血清vitD水平與心房大小的關(guān)系，以及血清vitD水平是否可以成為陣發(fā)性房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年3月~2016年6月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二醫(yī)院行射頻消融術(shù)的54例陣發(fā)性房顫患者。依據(jù)左房容積指數(shù)（LAVI）大小分為LAVI≤34 ml/m2組38例和LAVI＞34 ml/m2組16例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有癥狀的陣發(fā)性房顫， 陣發(fā)性房顫定義為癥狀持續(xù)時間≤7 d；②使用多種抗心律失常藥物治療失敗。排除標(biāo)準(zhǔn)：①持續(xù)性或永久性房顫；②有結(jié)構(gòu)性心臟病、中-重度瓣膜病、左房血栓、左房前后徑＞ 55 mm；③合并甲狀腺或甲狀旁腺疾病；④患者正在服用鈣劑或vitD制劑；⑤合并冠心病、腦血管病、慢性肝病或腎臟疾病、全身/局部炎性或感染性疾病，有抗凝禁忌癥患者。治療方案經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)， 所有患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 所有患者術(shù)前均行超聲心動圖檢查，并行經(jīng)食道超聲排除左房血栓。使用華法林有效抗凝4周，維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）為2.0-3.0。術(shù)前3 d改低分子肝素抗凝。抽取患者術(shù)前空腹靜脈血進(jìn)行分析，且在術(shù)后1周及6個月再次抽取進(jìn)行分析。血清在-80℃保存。用直接酶聯(lián)法測定血漿25-羥維生素D水平。

1.2.2 手術(shù)方法與隨訪 在左房三維重建標(biāo)測下行環(huán)肺靜脈隔離消融。必要時加線性消融與左房復(fù)雜碎裂電位消融。所有患者術(shù)后給予持續(xù)心電監(jiān)護(hù)及行24 h動態(tài)心電圖檢查。術(shù)后即刻及24 h行經(jīng)胸超聲心動圖檢查以排除心包積液。4~6 h后開始口服華法林，并且使用低分子肝素皮下注射橋接，直至國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）為2.0~3.0。術(shù)后3個月患者仍服用射頻消融術(shù)前服用的抗心律失常藥物，分別在術(shù)后3、6、12個月時來院進(jìn)行隨訪，以后改為每半年一次。由心臟?？漆t(yī)師進(jìn)行評估，并行12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查和24 h動態(tài)心電圖檢查。

1.2.3 復(fù)發(fā)判斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均成功行肺靜脈電隔離。術(shù)后前3個月為房顫復(fù)發(fā)的空白期。房顫復(fù)發(fā)定義為3個月后為心電圖或是24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測到超過30 s的房性心律失常。

1.3 觀察指標(biāo) 包括性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、酒精攝入量、詢問所有受試者的年齡、體重、身高、體育活動量（鍛煉、工作或休閑時間上花費時間），當(dāng)前吸煙習(xí)慣和陽光照射（平均每天在太陽下的時間）、25（OH）D、C反應(yīng)蛋白（CRP）等。

1.4 數(shù)據(jù)分析 使用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。定量資料以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計描述，行正態(tài)性檢驗及方差齊性檢驗。正態(tài)性數(shù)據(jù)采用t檢驗，非正態(tài)性數(shù)據(jù)采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用卡方檢驗。房顫復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子采用二項Logistic回歸分析。vitD水平與LAVI的關(guān)系采用斯皮爾曼相關(guān)分析。所有數(shù)據(jù)資料均采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同LAVI患者的臨床特征比較 根據(jù)LAVI大小分為LAVI≤34 ml/m2組38例和LAVI＞34 ml/m2組16例。比較發(fā)現(xiàn)，年齡、房顫病程、左房前后徑（LAD）、甲狀旁腺激素（IPTH）、CRP在LAVI＞34 ml/m2組數(shù)值都更大，而25（OH）D的數(shù)值更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

2.2 將年齡、房顫病程、LAD、IPTH、CRP、25（OH）D進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析 結(jié)果表明，25（OH）D為LAVI的獨立危險因素（表2）。

2.3 房顫復(fù)發(fā)患者的臨床特征 經(jīng)過（15.6±2.5）個月的隨訪，在消融 3個月的空白期后，19例（35.2%）患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，據(jù)此將 54例房顫患者按照術(shù)后是否復(fù)發(fā)分為復(fù)發(fā)組19例與未復(fù)發(fā)組35例。年齡、房顫病程、IPTH、CRP、LAVI在復(fù)發(fā)組相比未復(fù)發(fā)組都更高，而25（OH）D則更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

2.4 房顫復(fù)發(fā)的預(yù)測因素 將年齡、房顫病程、IPTH、CRP、LAVI、25（OH）D進(jìn)行多因素非條件 Logistic回歸分析，結(jié)果表明， LAVI和CRP為房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素 （P＜0.05）（表4）。

2.5 25（OH）D與LAVI相關(guān)性分析 對25（OH）D與LAVI進(jìn)行相關(guān)性分析，兩者呈負(fù)相關(guān)，Pearson相關(guān)系數(shù)為-0.588，P＜0.001。

3 討論

本研究通過對房顫患者的隨訪，主要有以下發(fā)現(xiàn)：①房顫患者的25（OH）D水平與LAVI呈負(fù)相關(guān)，LAVI大的患者，25（OH）D水平越低。②多因素回歸分析顯示，只有25（OH）D與LAVI呈相關(guān)性。③復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組比較，發(fā)現(xiàn)LAVI（OR=7.672，95%CI：1.361~43.243，P=0.021）和CRP（OR=1.928，95%CI：1.050~3.543，P=0.034）為房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素 （P＜0.05），對25（OH）D與LAVI進(jìn)行相關(guān)性分析，兩者呈負(fù)相關(guān)，Pearson相關(guān)系數(shù)為-0.588，P＜0.001。

表1 兩組不同LAVI患者臨床特征比較[（±s），n（%）]

表1 兩組不同LAVI患者臨床特征比較[（±s），n（%）]

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LAD：左房前后徑；LDL：低密度脂蛋白；IPTH：甲狀旁腺激素；Calcium：血清鈣；LAVI：左房容積指數(shù)

指標(biāo) LAVI≤34 ml/m2 （38例）LAVI＞34 ml/m2（16例）χ2/t值 P值年齡（歲） 51.47±5.6855.31±6.252.2010.032男性 23（60.5） 10（62.5） 0.0180.892吸煙史 10（26.3） 8（50） 2.8420.092飲酒史 12（31.6） 6（37.5） 0.1780.673鍛煉 ＜15 min/d 10（26.3） 3（18.7） 0.4940.781 15~30 min/d 20（52.6） 10（62.5） - -＞30 min/d 8（21.1） 3（18.8） - -BMI（kg/m2） 24.94±2.6726.37±2.001.9200.060曬太陽時間（h/周） 2.24±0.94 2.25±0.770.0490.961房顫病程（月） 33.32±8.3250.56±13.504.7450.000 LVEF（%） 66.05±3.7366.13±3.400.0670.947 LAD（mm） 37.68±2.4939.25±2.322.1480.036 LDL（mmol/l） 3.02±0.41 3.19±0.301.5280.133膽固醇（mmol/l） 4.87±0.59 4.93±0.530.3170.752 25（OH）D（ng/ml） 25.89±4.3016.69±5.036.8520.000 IPTH（pg/ml） 37.66±5.0743.13±5.493.5300.001 Calcium （mg/dl） 2.47±0.27 2.49±0.240.2560.799 CRP（mg/L） 9.08±3.00 14.75±4.505.4510.000

表2 多因素非條件Logistic回歸分析

表3 房顫復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)組比較[（±s），n（%）]

表3 房顫復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)組比較[（±s），n（%）]

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LAD：左房前后徑； LDL：低密度脂蛋白；IPTH：甲狀旁腺激素； LAVI：左房容積指數(shù)

指標(biāo) 未復(fù)發(fā)（35例）復(fù)發(fā)（19例）χ2/t值 P值年齡（歲） 51.20±5.6955.21±5.992.4270.019男性 21（60） 12（63.2） 0.0520.820吸煙史 9（25.7） 9（47.4） 2.5980.107飲酒史 10（28.6） 8（42.1） 1.0150.314鍛煉 ＜15 min/d 8（22.9） 5（26.3） 0.3920.822 15~30 min/d 19（52.3） 11（57.9） - -＞30 min/d 8（22.9） 3（15.8） - -BMI（kg/m2） 25.17±2.5925.74±2.510.7730.443曬太陽時間（h/周） 2.29±0.962.16±0.760.5010.618房顫病程（月） 33.46±8.5247.58±14.373.9250.001 LVEF（%） 65.89±3.8366.42±3.240.5170.607 LAD（mm） 37.33±2.5738.84±2.361.5040.139 LDL（mmol/l） 3.03±0.423.15±0.321.0710.289膽固醇（mmol/l） 4.91±0.59 4.84±0.530.4770.636 25（OH）D（ng/ml） 25.57±4.2818.74±6.724.0120.000 IPTH（pg/ml） 37.74±5.2842.10±5.582.8440.006 Calcium Calcium （mg/dl） 2.48±0.282.48±0.23 0.0140.989 CRP（mg/L） 8.77±2.9114.42±4.195.8230.000 LAVI （ml/m2） 31.97±1.4035.32±1.578.0300.000

表4 多因素非條件Logistic回歸分析

炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激亦參與了房顫的發(fā)生、維持。既往劉明等[8]發(fā)現(xiàn)，Hcy（血清同型半胱氨酸）作為一種氧化應(yīng)激標(biāo)志物，其參與了房顫的發(fā)生、發(fā)展、維持、預(yù)后及復(fù)發(fā)。張濤等[9]研究發(fā)現(xiàn)，陣發(fā)性房顫患者射頻消融術(shù)前外周血NLR（中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值）水平與術(shù)后房顫的復(fù)發(fā)密切相關(guān)，且高NLR水平是術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素。而如今，vitD作為一個新的心血管疾病預(yù)后標(biāo)志物，除了在維持礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)和骨骼健康中起關(guān)鍵作用外，同樣作用于骨骼外組織，包括心血管系統(tǒng)[10]。本研究發(fā)現(xiàn)了低水平的25（OH）D水平與陣發(fā)性房顫患者LAVI增大相關(guān)，而LAVI為房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素。

vitD代謝物，如25（OH）D和1，25（OH）D通過結(jié)合細(xì)胞內(nèi)受體起作用。表明vitD受體也存在心肌細(xì)胞中，血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中[11]。vitD介導(dǎo)氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)活性、維持體內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)，心肌細(xì)胞上的vitD受體有抗氧化性能，可減少心房的活性氧簇（ROS）水平，減少心房組織炎癥的反應(yīng)和藥物性心律失?；|(zhì)的形成，參與房顫病理生理過程。vitD代謝物通過內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌途徑發(fā)揮作用，并且能夠調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性和血管、心肌的重塑。盡管有數(shù)據(jù)揭示了vitD與一些心血管疾病如冠心病，高血壓、左心室肥厚存在密切聯(lián)系[10]，但vitD水平和心律失常，特別是房顫的關(guān)系尚不清楚。甚至一些研究得出的結(jié)果是矛盾的[12,13]。

房顫的發(fā)展經(jīng)歷了心房肌細(xì)胞的電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)，進(jìn)而使得心房擴(kuò)大。RAAS系統(tǒng)中的血管緊張素Ⅱ、醛固酮、轉(zhuǎn)化生長因子等通過增殖、促炎性反應(yīng)、促纖維化作用參與了心房的重塑過程[14,15]。這些神經(jīng)激素和細(xì)胞相互作用使得心房結(jié)構(gòu)重塑而致心律失常的發(fā)生。相關(guān)研究已證明vitD的主要代謝物1，25-（OH）D是RAAS[16]和炎癥反應(yīng)過程的負(fù)性調(diào)節(jié)因子[17]。此外，vitD受體也存在于心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中[18]。許多動物研究證實，vitD受體在介導(dǎo)心肌細(xì)胞肥厚中起重要作用，盡管心臟纖維化的調(diào)控機(jī)制尚不完全清楚[3,19]。由于vitD、RAAS和炎癥之間的潛在聯(lián)系，因此我們推斷 vitD可能與左房重構(gòu)和房顫射頻消融后復(fù)發(fā)相關(guān)。Chen等[20]的研究納入了162例非瓣膜房顫患者，發(fā)現(xiàn)25（OH）D水平與LAD和hsCRP水平呈負(fù)相關(guān)，并證實了vitD缺乏和左房的結(jié)構(gòu)重塑和炎癥顯著相關(guān)。在一項動物研究中，Hanafy等[21]研究發(fā)現(xiàn)1，25（OH）D對兔子的左房有直接的電生理效應(yīng)，可預(yù)防或終止房顫。

本文不足之處：首先，我們的結(jié)論為單中心研究所得，僅包括了陣發(fā)性房顫的患者，不能被應(yīng)用到所有類型的房顫患者。其次，盡管對患者術(shù)后的隨訪及復(fù)發(fā)癥狀的檢測進(jìn)行了嚴(yán)格的控制，但是無癥狀性房顫復(fù)發(fā)的檢測仍然非常困難。因此，我們可能低估了真實的房顫復(fù)發(fā)率。

總之，低水平的血清25（OH）D與陣發(fā)性房顫患者LAVI增大顯著相關(guān)，這可能與射頻消融后房顫復(fù)發(fā)的病理生理學(xué)有關(guān)。25（OH）D作為常規(guī)檢查項目，臨床容易獲取，評估方法較為簡便。因此25（OH）D或許可以成為臨床上篩選房顫射頻后高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者的一個指標(biāo)。但仍需要進(jìn)一步的大規(guī)模研究來闡明vitD水平和LAVI大小以及房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的確切作用。