慢性肺源性心臟病急性加重期患者血漿骨膜蛋白、內(nèi)皮素-1、N端腦鈉肽前體的表達(dá)及意義

崔紫陽，劉聰輝，王紅陽，朱曉穎，王昊辰，張慈，張海芳，張倩，余華麗，張雪，李立群，戈艷蕾

慢性肺源性心臟?。–PHD），簡稱肺心病，由支氣管-肺組織、胸廓或肺血管病變致肺血管阻力增加，產(chǎn)生肺動脈高壓，繼而右心室結(jié)構(gòu)或（和）功能改變的疾病[1]。尤其對于慢性阻塞性肺疾?。–OPD）而言，晚期常出現(xiàn)肺動脈高壓及右心室結(jié)構(gòu)改變，合并出現(xiàn)右心衰竭等癥狀[2]。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，血漿骨膜蛋白可能通過促進(jìn)心肌纖維化和重塑參與缺血性心力衰竭發(fā)生與發(fā)展[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，血漿N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）和血漿內(nèi)皮素-1（ET-1）在COPD合并肺動脈高壓患者中具有較高的表達(dá)水平，并且二者可反映出患者的疾病進(jìn)展情況[4]。本研究通過分析血漿periostin、ET-1、NT-proBNP水平變化，探討三者變化對CPHD急性加重期的臨床監(jiān)測價值及意義，為進(jìn)一步對臨床診治及研究提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取研究對象為2015年12月至2018年3月于華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診及住院的CPHD患者（所有患者均為慢性阻塞性肺疾病導(dǎo)致）。其中A組（CPHD急性加重期）患者34例，B組（CPHD穩(wěn)定期）患者30例，C組COPD患者30例，健康體檢組42例。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2013修訂版慢阻肺指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，主要診斷標(biāo)準(zhǔn)： ①伴或不伴有右心功能不全臨床表現(xiàn)；②超聲心動圖示右心增大、肥厚征象，胸骨后長軸右心室舒張末直徑（RVD）＞25 mm或心尖四腔心視右心室與左心室舒張末直徑比（RVD/LV）＞1。排除標(biāo)準(zhǔn)：①受試者需排除出CPHD外并合并冠心病、心肌梗死、缺血性心肌病等嚴(yán)重心臟基礎(chǔ)疾病、過敏性疾病、肝腎臟疾病、支氣管哮喘、腫瘤性疾病、肺間質(zhì)疾病、自身免疫性疾病及骨骼系統(tǒng)疾病等。②資料不完善及不同意參與本研究者。所有受試者均知情同意。

1.2 方法 所有研究對象均采取靜脈血5 ml，3000 r/min 4℃離心15 min，待血樣分層后，吸取上層血漿測定，放置于EP管中，分裝后置于－80℃低溫冰箱保存待檢。用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）對periostin、ET-1、NT-proBNP進(jìn)行測定，試劑盒均由上海生工生物制品有限公司提供，操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。（NT-proBNP＞500 ng/dl為異常），并完善血氣分析（動脈血）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 實驗數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x ±s）表示，組間比較采用t檢驗，多組間單因素方差分析。計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。相關(guān)采用Person相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料結(jié)果 各組的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）及吸煙指數(shù)等指標(biāo)相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。家庭氧療比較，C組患者較A、B組患者家庭氧療時間長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。血氣分析，四組間PO2比較，PO2A、B、C三組均較體檢組水平低，A組較B、C組更低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但B組與C組比較PO2水平，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；PCO2比較，A、B、C三組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），A組較B、C組PCO2水平更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），并且B組高于C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

2.2 各組間血漿periostin、ET-1、NT-proBNP比較 各組患者血漿periostin、ET-1、NT-proBNP的表達(dá)水平均高于體檢組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。A組均較B、C組血漿periostin、ET-1、NT-proBNP表達(dá)水平升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。B組血漿periostin、NT-proBNP表達(dá)均較C組升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。然而B、C組患者ET-1比較表達(dá)水平無明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

2.3 血漿periostin、ET-1、NT-proBNP與PO2、PCO2的相關(guān)性分析 根據(jù)Pearson法分析相關(guān)性，PO2與血漿periostin、ET-1、NT-proBNP均呈顯著負(fù)相關(guān)，PCO2與血漿periostin、ET-1、NT-proBNP呈顯著正相關(guān)（表3）。

表1 基本臨床資料對比（±s）

表1 基本臨床資料對比（±s）

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)；PO2：氧分壓；PCO2：二氧化碳分壓；與A、B組比較，aP＜0.05；與B、C組比較，bP＜0.05；與A、B、C組比較，cP＜0.05；與體檢組比較，dP＜0.05；與C組比較，eP＜0.05

項目 A組（n=34） B組（n=30） C組（n=30） 體檢組（n=42）男性（n，%） 20（58.8） 20（66.7） 18（60） 24（57.1）年齡 （歲） 65.32±3.24 66.20±3.21 66.12±2.22 67.40±3.10 BMI（kg/m2） 20.12±3.88 21.32±2.22 22.34±3.12 21.80±2.77吸煙指數(shù)（包/年） 24.55±4.78 23.56±5.88 24.78±3.41 23.19±3.06病程（年） 12.32±3.34 13.32±2.67 11.28±3.10家庭氧療（年） 4.23±1.21 5.88±1.23 8.23±2.30a PO2 （mmHg） 60.56±3.75bd 73.66±6.39 75.00±6.63 95.29±3.00bc PCO2（mmHg） 59.21±2.11b 52.82±5.18e 49.40±6.99 36.00±3.21c

表2 血漿periostin、ET-1、NT-proBNP比較各組間比較（±s）

表2 血漿periostin、ET-1、NT-proBNP比較各組間比較（±s）

注：與體檢組比較，aP＜0.05；與B、C組比較，bP＜0.05；與C組比較，cP＜0.05

組別 periostin（μg/L） ET-1（ng/L） NT-proBNP（ng/L）A組（n=34） 156.82±5.35ab7.69±1.45ab3528.36±1814.55ab B組（n=30） 141.11±10.07ac6.22±1.04a637.50±113.81ac C組（n=30） 136.14±5.57a6.01±0.99a433.67±70.18a體檢組（n=42） 119.47±9.08 1.51±0.18160.93±56.01

3 討論

CPHD是臨床常見呼吸疾病，常繼發(fā)于COPD，其中肺動脈高壓和右心肥大是CPHD的主要病理生理學(xué)特征。但當(dāng)前對于CPHD心臟重構(gòu)等的機制研究尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)periostin、ET-1、NT-proBNP三者可在評估CPHD方面有重要作用[4,6]。本研究旨在通過對CPHD患者血漿periostin、ET-1、NT-proBNP的水平變化及意義。

目前臨床應(yīng)用普遍的NT-proBNP是一種能較好的評估心力衰竭標(biāo)志物，NT-proBNP也可作為心衰患者預(yù)后的重要指標(biāo)[7,8]，將慢性心力衰竭患者進(jìn)行危險分層和預(yù)后評估，能夠很好的鑒別心源性呼吸困難和非心源性呼吸困難[9]。國內(nèi)有研究顯示[10]肺心病NT-proBNP水平高于其他肺部疾病，但相對低于左心功能不全患者，對肺心病患者研究發(fā)現(xiàn)BNP水平升高，除在疾病急性加重期與肺動脈壓力升高時其血漿水平升高更加明顯外，其數(shù)值隨病情的好轉(zhuǎn)或惡化也降低或升高，同時BNP在一定程度上可以反映患者機體的缺氧情況[11]。最早發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素（ET）是作為一種縮血管因子[12]。隨逐步深入研究發(fā)現(xiàn)長期慢性缺氧可引起內(nèi)皮功能紊亂及毛細(xì)血管網(wǎng)破壞導(dǎo)致ET-1分泌增加，ET-1甚至刺激心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞增生肥大，促使心肌間質(zhì)纖維化及損傷肺動脈血管的作用，ET-1水平的增加可導(dǎo)致心肌損害及肺動脈高壓；應(yīng)用ET拮抗劑可起到一定拮抗作用[13,14]。大量研究表明，periostin在組織纖維化、動脈粥樣硬化、腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移等的病理生理及機制方面均有參與[15]。心臟心肌纖維性骨架和心肌細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)可導(dǎo)致心臟不同程度的肥厚及擴大[16]。目前普遍研究認(rèn)為，當(dāng)心臟在受到損傷、應(yīng)激、炎癥等病理刺激下，骨膜蛋白的表達(dá)會上調(diào)，并且有促進(jìn)心臟重構(gòu)的作用[6]。periostin的表達(dá)異?？赏ㄟ^各種途徑改變細(xì)胞外基質(zhì)中膠原含量而影響右心室重構(gòu)。在心肌組織中，periostin由成纖維細(xì)胞分泌產(chǎn)生，且可以和其他細(xì)胞外基質(zhì)相互作用，影響細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)[17]。一項研究通過對肺動脈高壓大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，在長期慢性肺動脈高壓環(huán)境下，右心室發(fā)生擴張及纖維化，并且存在右心室內(nèi)骨膜蛋白基因及骨膜蛋白表達(dá)增加，這個研究結(jié)果提示右心室的重構(gòu)可能與骨膜蛋白的增加有關(guān)[18]。骨膜蛋白與右心室重構(gòu)密切相關(guān)，為肺動脈高壓和右心室重構(gòu)的關(guān)系，并為右心室重構(gòu)的預(yù)防和治療提供了相關(guān)理論基礎(chǔ)[19]。但上述研究多以基礎(chǔ)研究為主。

表3 血漿periostin、ET-1、NT-proBNP與PO2、PCO2的相關(guān)性分析

本研究通過對比COPD患者導(dǎo)致的CPHD患者血漿periostin、ET-1、NT-proBNP水平變化，發(fā)現(xiàn)A、B、C三組患者血漿periostin、ET-1、NT-proBNP的表達(dá)水平均顯著高于體檢組，并且A組均較B、C組表達(dá)水平高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。經(jīng)過統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)其中B組血漿periostin、NT-proBNP均較C組表達(dá)升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。而B、C組患者ET-1比較表達(dá)水平無明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。通過Pearson相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)PO2與血漿periostin、ET-1、NT-proBNP呈負(fù)相關(guān)，PCO2與血漿periostin、ET-1、NT-proBNP呈顯著正相關(guān)。提示CPHD患者長期慢性缺氧及二氧化碳潴留可導(dǎo)致心肌損害標(biāo)記物升高，進(jìn)而可能加重疾病進(jìn)展。

綜上所述，CPHD患者由于長期慢性缺氧、二氧化碳潴留導(dǎo)致血清學(xué)一系列炎癥物質(zhì)及心肌損害物質(zhì)增加[20]，進(jìn)而嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[21]。通過本研究發(fā)現(xiàn)血清periostin、ET-1、NT-proBNP在CPHD急性加重期隨病情加重有明顯升高趨勢，并且三者均在CPHD疾病發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮一定作用，為臨床醫(yī)師對肺源性心臟病患者早期評價及干預(yù)提供一定參考價值。