血清高遷移率族蛋白B2與經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后再狹窄的關(guān)系分析

陸志峰，蔣建宇，馮曉波

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。珻HD）是嚴(yán)重危害人類健康的慢性疾病之一。在過(guò)去的一個(gè)世紀(jì)里，心血管疾病的發(fā)病率不斷上升，在20世紀(jì)初，心血管疾病所致死亡率占全球死亡率的10%[1]，到21世紀(jì)初，僅CHD在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家導(dǎo)致的死亡人數(shù)就占全部死亡人數(shù)的1/4~1/2[2]。目前，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是臨床上治療CHD的主要手段，其治療后的再狹窄率相比于早年的經(jīng)皮腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA）已大幅降低，但仍未完全消除支架內(nèi)再狹窄（ISR）的發(fā)生，且隨著支架的大量應(yīng)用，ISR的問(wèn)題越來(lái)越受到關(guān)注[3,4]。大量研究表明，CHD的發(fā)展伴隨有血管的炎癥，但缺乏有效的實(shí)驗(yàn)室預(yù)測(cè)指標(biāo)。高遷移率族蛋白B2（HMGB2）是細(xì)胞核內(nèi)的非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，是反映炎癥的一個(gè)指標(biāo)[5]。本研究旨在通過(guò)檢測(cè)CHD患者血清中HMGB2的濃度，尋找其在CHD患者中的變化規(guī)律，探討其與PCI術(shù)后ISR的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 材料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月~2017年4月于張家港市中醫(yī)醫(yī)院確診為CHD，成功行PCI，并且于術(shù)后1年冠狀動(dòng)脈造影隨訪確診為支架內(nèi)再狹窄的患者87例為病例組。其中，男性56例，女性32例，年齡30~83歲，平均（58.58±10.37）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①冠狀動(dòng)脈造影檢查確診為CHD；②PCI后造影檢查相互垂直投照體位殘余狹窄＜30%，血流Ⅲ級(jí)，且無(wú)急性并發(fā)癥；③再狹窄診斷標(biāo)準(zhǔn)：1年后復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影顯示原支架內(nèi)狹窄＞50%；④自愿參加研究，并接受相關(guān)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病歷資料不全；②合并其他嚴(yán)重疾病，如肝腎功能損傷、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、瓣膜性心臟病、心房纖顫等；③拒絕接受相關(guān)血液檢查。選擇同期在我院行PCI后1年未發(fā)生再狹窄的患者68例為對(duì)照組，對(duì)性別、年齡進(jìn)行配對(duì)，其他納入、排除標(biāo)準(zhǔn)參考病例組。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者均為自愿參加，且簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 病歷資料 詳細(xì)詢問(wèn)兩組患者性別、年齡、CHD病史、臨床診斷、PCI治療經(jīng)過(guò)、既往病史（糖尿病、高血壓、高血脂、心肌梗死病史）、吸煙史等資料。

1.2.2 血液生化指標(biāo) 患者入院次日清晨采集空腹靜脈血，采用日立7080全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)尿酸、血糖、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白。另采集一份血液標(biāo)本靜置離心后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、HMGB2，試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司，操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]高血壓診斷依據(jù)《2010年中國(guó)高血壓防治指南》，收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）或正在服用降壓藥物者；糖尿病診斷依據(jù)《2007年中國(guó)2型糖尿病防治指南》；高脂血癥診斷依據(jù)《2007年中國(guó)成人血脂異常防治指南》；吸煙史指吸煙≥1支/d，連續(xù)吸煙1年以上，或長(zhǎng)期吸煙但戒煙小于半年者。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用Logistic回歸。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 病例組糖尿病患病率42.53%，顯著高于對(duì)照組26.47%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 臨床特征比較 病例組患者支架直徑（3.01±0.44）mm，顯著低于對(duì)照組，支架數(shù)量（1.94±0.69）個(gè)，顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），其他臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

2.3 血液生化檢查結(jié)果比較 病例組患者血清HMGB2水平高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），血清尿酸、總膽固醇、hs-CRP均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），兩組間其他生化指標(biāo)相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

2.4 影響再狹窄發(fā)生的多因素Logistic回歸分析將上述單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的糖尿病、支架直徑、支架數(shù)量、尿酸、膽固醇、C反應(yīng)蛋白（CRP）、HMGB2為自變量，以術(shù)后發(fā)生再狹窄為因變量進(jìn)行Logistic多元回歸分析，結(jié)果顯示，糖尿病、支架數(shù)量、尿酸、膽固醇、hs-CRP、HMGB2為PCI后再狹窄的危險(xiǎn)因素，支架直徑是術(shù)后再狹窄的保護(hù)因素（表4）。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者臨床資料比較

表3 兩組患者生化指標(biāo)比較

表4 Logistic回歸分析

3 討論

CHD是動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致器官病變的常見(jiàn)表現(xiàn)，是危害人民健康的常見(jiàn)慢性病之一。近年來(lái)，隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活方式西方化，我國(guó)人群血壓、血清總膽固醇及體質(zhì)指數(shù)等指標(biāo)上升，CHD的發(fā)病率和病死率也不斷增加，并呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)。對(duì)于大多數(shù)的CHD患者而言，傳統(tǒng)的藥物療法不能有效緩解癥狀或延長(zhǎng)壽命。于20世紀(jì)60年代末發(fā)展起來(lái)的冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)，改善了患者的癥狀和預(yù)后，成為替代藥物治療的新方法，但該手術(shù)創(chuàng)傷大，極大限制了其應(yīng)用[7]。1977年，Gruntzig成功完成了世界上第一例PTCA，從此開(kāi)創(chuàng)了藥物治療、外科手術(shù)和介入治療的三足鼎立格局，PCI也是在PTCA基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的新技術(shù)。截至20世紀(jì)90年代，美國(guó)接受PCI的患者例數(shù)已與冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)相等。我國(guó)開(kāi)展PCI較晚，但發(fā)展迅速，每年增長(zhǎng)約25%~30%，到2010年，我國(guó)接受PCI的患者例數(shù)已達(dá)到29萬(wàn)例，位居全球第三[8]。

盡管PCI獲得了迅速的發(fā)展和比較高的成就，但其遠(yuǎn)期效果一直受到ISR的困擾。目前認(rèn)為，ISR的發(fā)生可能與支架管腔的丟失與血栓形成、新生血管內(nèi)膜增生、血管重塑、血管彈性回縮、炎癥因子等因素相關(guān)[9]，是一系列血管活性物質(zhì)和生長(zhǎng)因子共同作用的結(jié)果，但其具體的發(fā)生機(jī)制尚不清楚。目前有報(bào)道6個(gè)月ISR發(fā)生率在17%~54%間，并且受患者臨床特征、支架、冠狀動(dòng)脈病變情況等的影響[10]。本研究結(jié)果顯示，糖尿病、支架數(shù)量、尿酸、膽固醇、hs-CRP、HMGB2為PCI后再狹窄的危險(xiǎn)因素，支架直徑是術(shù)后再狹窄的保護(hù)因素，這與CHD的危險(xiǎn)因素并不一致。平滑肌細(xì)胞的增殖是介入治療后再狹窄的主要原因之一，糖尿病對(duì)支架內(nèi)再狹窄的作用可能繼發(fā)于糖尿病患者體內(nèi)高胰島素水平對(duì)血管壁平滑肌細(xì)胞的刺激作用，此外糖尿病患者內(nèi)皮受損導(dǎo)致血栓形成也是再狹窄發(fā)生的誘導(dǎo)因素之一[11]。尿酸增高對(duì)CHD的發(fā)展具有重要作用，研究表明尿酸水平升高59.484 μmol/L，患者發(fā)生CHD的風(fēng)險(xiǎn)增加1.48倍[12]。這可能是由于尿酸與脂質(zhì)代謝有關(guān)，尿酸能夠促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇氧化和脂質(zhì)過(guò)氧化，尿酸的嘌呤代謝物會(huì)加重動(dòng)脈硬化，因此導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生[13]。此外，支架的直徑和數(shù)量也是影響再狹窄發(fā)生的重要因素，這是由于置入支架時(shí)，釋放支架的壓力破壞了血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性，引起血栓形成，隨后血管平滑肌在多種因素的刺激下，向動(dòng)脈中層遷移、增生[14]，而支架的直徑與血管的開(kāi)放程度密切相關(guān)，直徑越大擴(kuò)張得到的血管腔越大，越不容易發(fā)生再狹窄，而直徑較小導(dǎo)致支架擴(kuò)張不充分，支架不能充分貼合血管壁，反而導(dǎo)致術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生。

高遷移率族蛋白因其在電泳中具有高遷移能力而得名，包括HMGA、HMGB和HMGN三個(gè)家族，具有高度保守的特性，參與了基因的調(diào)控、轉(zhuǎn)錄、復(fù)制和重組過(guò)程，主要在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮作用[15]。HMGB乙?；笸ㄟ^(guò)主動(dòng)分泌和旁分泌發(fā)揮作用，活化巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞，誘導(dǎo)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-1（IL-1），當(dāng)細(xì)胞壞死后，會(huì)隨著染色質(zhì)的分解溢出細(xì)胞，介導(dǎo)遲發(fā)性炎癥反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞遷移分化[16]。研究顯示，在炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的組織、壞死組織中HMGB2高度表達(dá)，病理學(xué)研究表明在粥樣硬化的血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞中均有極高表達(dá)[17]，提示其參與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程。本研究結(jié)果亦證實(shí)，其在支架內(nèi)再狹窄中發(fā)揮重要作用，提示檢測(cè)血清HMGB2有可能預(yù)測(cè)CHD患者PCI后的預(yù)后情況，指導(dǎo)患者積極開(kāi)展防治。

綜上所述，HMGB2是CHD患者行PCI后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過(guò)檢測(cè)血清HMGB2可以預(yù)測(cè)CHD患者PCI后的預(yù)后情況，指導(dǎo)患者積極開(kāi)展防治，但其機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究確認(rèn)。