完全血運重建對合并多支血管病變的急性ST段抬高型心肌梗死患者預(yù)后影響的Meta分析

嚴(yán)廣東，吳璠，楊慧，李彪

隨著急性心肌梗死（AMI）綠色通道的廣泛開展，急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）已成為急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的首選治療手段，其可盡快開通罪犯血管，恢復(fù)心肌灌注，明顯降低了心肌梗死的風(fēng)險，改善患者預(yù)后。然而大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，在STEMI患者中，有超過50%的患者往往同時合并有多支血管病變（MVD），明顯增加患病風(fēng)險，增加了主要心臟不良事件（MACE）的發(fā)生率，大大惡化了患者預(yù)后[1,2]。STEMI合并MVD是指除罪犯血管外，同時伴有其他存在明顯狹窄的非罪犯血管，對于此類患者，選擇一個優(yōu)化介入治療方案顯得更為重要。近年來有較多國內(nèi)外研究指出，對于合并MVD的STEMI患者，完全血運重建治療策略是安全有效的，可以改善患者預(yù)后，同時降低患者再次手術(shù)風(fēng)險[3]。也有研究認(rèn)為完全血運重建治療對患者預(yù)后無明顯獲益[4,5]。目前對于合并MVD的STEMI患者的介入干預(yù)策略仍存在較大爭議，無統(tǒng)一定論，缺乏科學(xué)性系統(tǒng)評價。本研究通過收集有關(guān)針對合并MVD的STEMI患者介入治療策略的隨機對照研究，對完全血運重建治療合并MVD的STEMI患者的預(yù)后進行系統(tǒng)評價，以期為臨床介入治療策略的選擇及應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗，無論是否進行分配隱藏或采用盲法，語種不限。

1.1.2 研究對象 結(jié)合術(shù)前心電圖及急診冠狀動脈造影，確診為急性STEMI合并多支血管病變患者，無慢性完全閉塞性病變，無心源性休克，無嚴(yán)重瓣膜性疾病，無冠狀動脈旁路移植術(shù)史。

1.1.3 干預(yù)措施 根據(jù)介入治療策略分組，完全血運重建為試驗組，僅罪犯血管PCI為對照組，試驗組對患者罪犯血管和病變狹窄＞50%有臨床意義的非罪犯血管均行PCI，即完全血運重建；對照組對患者僅罪犯血管行PCI。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) MACE發(fā)生率、心血管死亡率、全因死亡率、再發(fā)心肌梗死、再次血運重建。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非治療性的臨床研究、實驗研究和非原始文獻；②文獻試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，隨機分期、自身對照；③試驗組與對照組在臨床用藥上存在明顯差異；④研究對象涉及非急性STEMI者；⑤重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不詳文獻；⑥具體研究過程記錄不詳。

1.3 檢索策略 按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊的要求制定的檢索策略。計算機檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、CBM、CNKI及萬方數(shù)據(jù)庫，篩選中英文文獻及其參考文獻。檢索日期從各數(shù)據(jù)庫建立至2018年3月。主要的中文檢索詞包括：介入治療、PCI、血運重建、急性心肌梗死、多支血管病變、隨機對照試驗，以及相應(yīng)的其他不同表達方式；主要的英文檢索詞包括：percutaneous coronary intervention、PCI、revascularization、acute myocardial infarction、AMI、myocardial infarction、multivessel disease、MVD、randomized controlled trial、RCT。

1.4 文獻篩選及資料提取 根據(jù)文獻納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，先由兩名研究人員分別進行獨立評價和提取，再交叉核對，對有分歧而難以確定是否納入的文獻，由第3位研究人員協(xié)助解決，缺乏的資料與原作者聯(lián)系索取。所有數(shù)據(jù)通過標(biāo)準(zhǔn)表格獨立提取，提取資料主要包括：①一般資料：包括文獻題目、作者姓名、發(fā)表日期、國家、分組、隨訪時間、文獻來源；②研究特征：包括研究對象的特點(例數(shù)、年齡、性別、病程、病情等)、各組間的基線可比性、干預(yù)措施；③研究評價指標(biāo)。

1.5 文獻質(zhì)量評價 采用改良Jadad量表對納入研究進行質(zhì)量評價，內(nèi)容主要包括：采用何種隨機分配方法、是否進行分配隱藏、有無采用盲法評價、有無數(shù)據(jù)偏倚、是否選擇性報告結(jié)果及其他偏倚。最高為7分，Jadad量表將納入研究根據(jù)質(zhì)量評分，1~3分為低質(zhì)量研究，4~7分為高質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。計數(shù)資料用相對危險度（RR）及95%可信區(qū)間（CI）表示，計量資料用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及95%CI表示；各納入研究結(jié)果之間的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗，若P＞0.1，I2＜50%，研究結(jié)果間具有同質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型統(tǒng)計分析；若P≤0.1，I2≥50%，研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性來源，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進行亞組分析，對異質(zhì)性來源不明的采用隨機效應(yīng)模型統(tǒng)計分析。采用漏斗圖分析納入研究是否存在發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初步檢索出英文文獻473篇和中文文獻59篇，經(jīng)過閱讀文章題目和摘要后選擇130篇文獻；根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，及仔細(xì)閱讀全文，最終共納入11項研究[3,6-15]：共3697例患者納入研究，其中試驗組1675例，對照組2022例。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果 納入的11項研究均為隨機對照試驗，9項研究[3,6-13]按照隨機數(shù)字法分配，7項研究[3,6-10,13]提及盲法，所有研究均未描述是否采用分配隱藏及是否存在失訪或退出，采用改良Jadad量表對所納入研究進行質(zhì)量評價。納入研究基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 兩組MACE的比較 10項研究[3,6-14]比較了完全血運重建組和僅罪犯血管PCI組的MACE發(fā)生率情況，其異質(zhì)性檢驗為P=0.03，I2=53%，提示各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示試驗組MACE發(fā)生率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.53，95%CI：0.42~0.69，P＜0.001）（圖2）。

2.3.2 兩組心血管死亡率的比較 8項研究[6-9,11,13-15]比較了完全血運重建組和僅罪犯血管PCI組的心血管死亡率情況，其異質(zhì)性檢驗為P=0.94，I2=0%，提示各研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示試驗組心血管死亡率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.46，95%CI：0.30~0.71，P＜0.001）（圖3）。

2.3.3 兩組全因死亡率的比較 11項研究[3,6-15]比較了完全血運重建組和僅罪犯血管PCI組的全因死亡率情況，其異質(zhì)性檢驗為P=0.51，I2=0%，提示各研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示試驗組全因死亡率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.68，95%CI：0.50~0.92，P=0.01）（圖4）。

2.3.4 兩組再發(fā)心肌梗死的比較 11項研究[3,6-15]比較了完全血運重建組和僅罪犯血管PCI組的再發(fā)心肌梗死情況，其異質(zhì)性檢驗為P=0.26，I2=19%，提示各研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示兩組再發(fā)心肌梗死率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.74，95%CI：0.54~1.01，P=0.06）（圖5）。

2.3.5 兩組再次血運重建的比較 10項研究[6-15]比較了完全血運重建組和僅罪犯血管PCI組的再次血運重建情況，其異質(zhì)性檢驗為P=0.81，I2=0%，提示各研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析，結(jié)果顯示試驗組再發(fā)心肌梗死低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.38，95%CI：0.31~0.47，P＜0.001）（圖6）。

2.4 發(fā)表偏倚分析 對最終納入研究進行發(fā)表偏倚分析，如圖7~8，結(jié)果顯示各個研究效應(yīng)點基本整體呈左右兩側(cè)對稱分布，說明納入研究無明顯的發(fā)表性偏倚，Meta分析結(jié)果可信。

3 討論

隨著全球糖尿病、高血壓病等冠心病危險因素的不斷增加，及人口老齡化加重，目前STEMI患者中合并MVD明顯增多，且與預(yù)后不良緊密相關(guān)[2]。Braga等[16]認(rèn)為MVD是AMI發(fā)生MACE的獨立危險因素，與單支血管病變相比，MACE的發(fā)生率會明顯升高，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，增加臨床治療難度。多項研究通過尸檢和血管內(nèi)超聲顯示，AMI患者合并MVD者并不僅是罪犯血管處于易損狀態(tài)，實際同時存在多個易損或易破裂的斑塊[17]。且Tsiamis等[18]對行PCI術(shù)的急性冠脈綜合征患者的造影隨訪發(fā)現(xiàn)，非梗死動脈可由臨界病變發(fā)展為嚴(yán)重病變，由穩(wěn)定性斑塊轉(zhuǎn)變?yōu)椴环€(wěn)定性斑塊，導(dǎo)致心血管MACE發(fā)生率增加，并且認(rèn)為AMI是非梗死動脈病變進展的獨立預(yù)測因素。另外，STEMI合并MVD患者除了合并復(fù)雜冠狀動脈病變，還存在更嚴(yán)重的高凝狀態(tài)、炎性反應(yīng)、及心功能低下等，這些都會明顯影響患者術(shù)后及預(yù)后情況。

表1 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價

圖2 兩組術(shù)后MACE的比較

圖3 兩組術(shù)后心血管死亡率的比較

圖4 兩組術(shù)后心血管死亡率的比較

圖5 兩組術(shù)后全因死亡率的比較

圖6 兩組術(shù)后再發(fā)心肌梗死的比較

圖7 兩組術(shù)后MACE比較的漏斗圖

圖8 兩組術(shù)后全因死亡率比較的漏斗圖

直接PCI已成為STEMI患者首選治療方式[19]，目前指南對于STEMI合并MVD患者的冠狀動脈血運重建，僅給出了在急診手術(shù)期開通罪犯血管的指導(dǎo)意見，而對于非梗死動脈病變?nèi)绾翁幚韯t未給予明確指導(dǎo)意見。STEMI合并MVD患者的血運重建策略選擇已成為心血管領(lǐng)域的研究熱點，是完全血運重建還是僅干預(yù)罪犯血管仍然存在爭議，缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

既往認(rèn)為，僅干預(yù)罪犯血管可以規(guī)避操作過程延長引起的各類并發(fā)癥，如造影劑腎病、非梗死區(qū)心肌缺血、大出血等。然而，隨著手術(shù)者業(yè)務(wù)能力提升，及介入器械、技術(shù)的發(fā)展，使完全血運重建變得更可靠可控和可重復(fù)[20,21]。同時，理論研究上亦有相關(guān)發(fā)現(xiàn)，有學(xué)者[22]發(fā)現(xiàn)AMI患者進行完全再血管化治療比不完全再血管化治療死亡危險要降低數(shù)倍，指出非完全血運重建是預(yù)后不良的獨立危險因素，尤其在合并糖尿病、腎功能不全或心功能不全時對預(yù)后影響會更為明顯。PCI后非梗死動脈病變會逐步加重、及趨于不穩(wěn)定，已成為AMI患者直接PCI后死亡的一項主要原因[18]。故有學(xué)者認(rèn)為非梗死動脈病變的進展和惡化是再次血運重建的主要原因[23]。臨床技術(shù)和理論研究顯示，對于STEMI合并MVD患者，完全再血管化治療是可行及有效的治療手段。

本研究選取MACE發(fā)生率、心血管死亡率、全因死亡率、再次心肌梗死、再次血運重建為主要結(jié)局指標(biāo)，其可以較全面準(zhǔn)確的反應(yīng)PCI后患者預(yù)后情況，通過以上指標(biāo)進行科學(xué)準(zhǔn)確的系統(tǒng)評價。研究結(jié)果顯示，對于合并MVD的STEMI患者，PCI后的MACE發(fā)生率、心血管死亡率、全因死亡率及再次血運重建情況完全血運重建組均低于僅罪犯血管干預(yù)組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示完全血運重建策略在合并MVD的STEMI患者治療上是安全有效的，可達到改善預(yù)后目的，及減少再次手術(shù)風(fēng)險，可作為一項優(yōu)化治療方案，在臨床推廣運用。

本次Meta分析具有一定的局限性：①納入研究大部分描述了隨機方法，但無文獻具體描述是否實施了隱藏分組，可能會導(dǎo)致研究結(jié)果評價不客觀；②部分研究未描述是否實施盲法，可能會導(dǎo)致實施偏倚和測量偏倚；③納入研究的樣本量仍相對較小，會影響檢驗效能；④各研究間使用球囊、支架等手術(shù)器械種類及數(shù)目并不完全相同，且手術(shù)者的技術(shù)水平不同，會對結(jié)果產(chǎn)生一定干擾；⑤納入研究完全血運時間節(jié)點存在一定差異，可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

目前一致認(rèn)為，急診介入治療是STEMI患者最有效治療，而合并MVD的STEMI治療是臨床棘手問題，具體血運重建策略選擇已成為重要研究領(lǐng)域，本研究顯示完全血運重建策略對合并MVD的STEMI治療有重要臨床價值。當(dāng)然，為更科學(xué)準(zhǔn)確地評價完全血運重建對合并MVD的STEMI患者的預(yù)后改善作用，今后研究應(yīng)盡可能的進一步增大樣本量，詳細(xì)描述試驗所采用的具體隨機方法和如何實施分配隱藏，同時將完全血運重建時間節(jié)點亦納入研究。