臨床實踐指南制訂方法
——GRADEpro GDT在干預性系統(tǒng)評價證據(jù)分級中的應用

鄧通，汪洋，王云云，李炳輝，靳英輝，任學群，王行環(huán)

GRADE是由GRADE工作組于2004年推出的證據(jù)質量和推薦強度分級方法，并在隨后不久推出了一款簡易的軟件GRADEprofiler（GRADEpro），此軟件以簡明快捷的操作和實用的功能大大推動了GRADE方法的普及與應用[1]。2013年GRADE工作組又推出了在線工具GRADEpro GDT，原名為GDT（指南開發(fā)工具）或G2DT（GRADE指南開發(fā)工具）。GRADEpro GDT旨在支持醫(yī)療衛(wèi)生指南透明完整的制訂流程，其操作內容涵蓋團隊組成和管理，證據(jù)體的分類評價、主題和建議的生成、文件的編寫和指南的傳播[2]。同時，GRADE工作組接下來將停止GRADEpro軟件的更新，重點完善和推廣GRADEpro GDT在線工具。近些年來，GRADEpro GDT在線工具隨著實踐指南制訂的規(guī)范化和系統(tǒng)化而不斷更新。因此，掌握GRADEpro GDT的使用方法對于系統(tǒng)評價的證據(jù)分級以及循證指南的制訂十分重要[3]。在本篇文章中將通過實例演示介紹如何使用此工具（本文中GRADEpro GDT的版本截止到12月19號）。

1 GRADEpro GDT 的注冊和登錄

首先，登錄GRADEpro GDT的官方網(wǎng)站https://gradepro.org/。該工具目前最佳支持的瀏覽器是谷歌瀏覽器以及Mac系統(tǒng)自帶的Safari瀏覽器，當然Microsoft及其它的瀏覽器也能兼容，也可在線使用，另外可通過Google App離線使用。登錄到官網(wǎng)首頁后，點擊“Log in”進行注冊（圖1），點擊“Create an account”即可完成賬號注冊（圖2），按要求輸入相應信息（圖3），注冊完畢后自動調整到登陸界面，登錄賬號，即可進入歡迎頁面（圖4）。根據(jù)操作系統(tǒng)的語言環(huán)境，GRADEpro GDT在線工具可自動選擇與操作系統(tǒng)相同的語言，用戶也可自行選擇操作語言。目前GRADEproGDT可支持中文、英文、日文等在內的九種主要語言。因英文在該系統(tǒng)中兼容性最好，故建議研究者選擇英文作為在線工具的使用語言，其他語言在使用時可能會出現(xiàn)異常情況，本文示例以英文為主。歡迎界面中有對更新后的GRADEpro GDT三大功能的介紹及GDT的使用指南：①建立證據(jù)概要表（主要針對系統(tǒng)評價證據(jù)體的證據(jù)質量分級）；②生成指南（主要針對指南制訂）；③證據(jù)傳播與共享（主要將證據(jù)概要表發(fā)布到GRADE工作組的證據(jù)概要數(shù)據(jù)庫及傳播指南至手機終端App）[4]。在官方首頁中的右下角有一對話框，如對軟件有疑問，可提出自己的困惑，工作人員會及時回復或通過郵件形式回復。

圖1 GRADEpro GDT的官方網(wǎng)站

圖2 GRADEpro GDT的登錄頁面

圖3 GRADEpro GDT的注冊頁面

圖4 GRADEpro GDT的歡迎頁面

2 GRADEpro GDT具體操作流程

2.1 GRADEpro GDT操作界面 GRADEpro GDT因為是在線工具，所以會不時更新一些功能，提高用戶體驗，但最基本功能一直延續(xù)下來，圖5為目前最新版本的操作頁面。GRADEpro GDT可手工錄入（點擊New project）或直接導入文件（點擊Import project）。目前支持導入的文件可以是GRADE profiler軟件生成的“.grd”文件，也可以是RevMan軟件生成的“.rm5”文件。本文以“非肌層浸潤性膀胱癌的診療指南”[5]中“卡介苗單純誘導與單純誘導加維持治療對非肌層浸潤性膀胱癌的療效及安全的Meta分析”為本次評價依托的證據(jù)體。

2.2 創(chuàng)建項目 點擊操作界面右上角“New project”，出現(xiàn)創(chuàng)建新項目的窗口，在“Name”中可錄入項目名稱“Non-muscle invasive bladder cancer”。“Type”的下拉框有四個選項“GRADE Evidence Profile”、“Summary of Findings（SoF）table”、“Evidence to Decision Framework”和“Full guideline”。前兩個選項是針對系統(tǒng)評價證據(jù)體進行證據(jù)質量分級的兩個常用表格。后面兩個選項則用于完整指南制訂。此處選擇“Full guideline”，點擊“Create project”完成新項目的建立。隨后即可出現(xiàn)項目的操作頁面，該頁面分為左右兩欄，左邊是項目欄，右邊是操作及信息顯示區(qū)（圖6）。項目欄從上至下分別是“Settings”（選擇該指南形成從證據(jù)到推薦表格的模板）、“Tasks”（制定指南工作時間表）、“Team”（錄入指南工作小組成員及在線管理成員利益沖突聲明）、“Scope”（明確指南的題目、范圍、內容等具體信息）、“References”（指南的參考文獻）、“Prognosis”（與本指南相關的預后問題）、“Comparisons”（證據(jù)體的質量分級）、“Document sections”（指南文本的預覽）和“Dissemination”（指南的傳播）[4]。

圖5 GRADEpro GDT的操作頁面

圖6 GRADEpro GDT的項目操作頁面

2.3 GRADEpro GDT證據(jù)分級的操作 在項目創(chuàng)建完成后，用鼠標點擊“Comparisons”項目欄（圖6），在右側有三個按鈕點擊其中的“Add management question”錄入干預性和觀察性系統(tǒng)評價關注的臨床問題信息，另外的兩個“Add diagnostic question”和“Import question(s)”分別是錄入診斷類系統(tǒng)評價關注的問題和直接導入數(shù)據(jù)的按鈕。GRADEpro GDT工具會給出通用的模板：“Should.......VS......be used for/in.......”。當操作者填入相關信息后，“Table title”則會自動出現(xiàn)相應信息。考慮GRADE系統(tǒng)證據(jù)質量評價是針對每一個結局指標進行分級，因此建議此處錄入的臨床問題需細化到每一個亞組問題。如本例中錄入的問題是“卡介苗單純誘導和誘導加維持對于非肌層浸潤性膀胱癌的治療”（圖7）。在點擊保存后點擊最右邊的向下的箭頭進行問題的修改或刪除，也可通過手動功能自行編輯題目，操作者僅需點擊保存后的標題，點擊標題右邊的編輯按鈕，點擊“Switch to manual”按鈕，選擇“Chang to manual editing”則輸入框被激活，操作者可自行錄入指南關注的臨床問題。錄入完成后點擊右上角磁盤形狀的保存按鈕，即可完成項目基本信息的錄入。

問題錄入后，需要針對該問題的證據(jù)體進行證據(jù)質量分級。單擊錄入的研究問題，即可進入結局指標錄入界面。以本例結局指標“Recurrence rate”為例，點擊“Add outcome”，錄入結局指標名稱，選擇結局指標的類型（Type）、是否合并（Pooled）和錄入隨訪的時間（Length of follow up），保存后即可進行證據(jù)質量評價（圖8）。

在這里要注意的是如果數(shù)據(jù)類型是生存分析，在Type里面有生存分析的選擇，選擇后會出現(xiàn)一個選擇框，可以選擇“An event (e.g. death,exacerbation)”和“An non-event (commonly eventfree survival)”（圖9）。

點擊“No of studies”下方空白欄，可輸入該證據(jù)體納入原始研究的數(shù)量；點擊“Study design”下方空白欄，可選擇研究類型；再點擊每個升降級欄目下方空白欄，即可對證據(jù)體按五個降級因素或三個升級因素進行證據(jù)質量評估，右鍵點擊可錄入對降級或升級的解釋。完成證據(jù)質量評價后，即可直接出現(xiàn)證據(jù)等級。此外，在“No of patients”、“Effect”兩個表格中可錄入病例數(shù)、相關效應量及其可信區(qū)間，在“Importance”表格中選擇該結局指標重要性分級后，就完成了證據(jù)概要表（GRADE Evidence Profile）的構建（圖10）。點擊右上角表格狀圖標，則可實現(xiàn)證據(jù)概要表（GRADE Evidence Profile）和結果總結表（Summary of Findings table，SOF）之間的互換。結局指標為連續(xù)性變量的數(shù)據(jù)，也可按同樣方式完成錄入。此處需注意的是，GRADEpro GDT工具在間接性評價方面需根據(jù)PICO的原則來輔助判斷證據(jù)體是否存在間接性。點擊“Indirectness”下面的空白欄，然后點擊“Assess Directness”，則出現(xiàn)間接性評價的表格，操作者可從“Population”、“Intervention”、“Comparator”、“Direct comparison”和“Outcome”五個方面分別對間接性進行評價，并最終在“Final judgment about indirectness across domains”判斷總體是否具有間接性（圖11）。

圖7 GRADEpro GDT的臨床問題錄入

圖8 GRADEpro GDT的結局指標的錄入

圖9 GRADEpro GDT的生存分析事件的選擇

根據(jù)圖12中的森林圖，下面簡單的用五個降級因素和三個升級因素來對這一個證據(jù)體進行一個判斷。這篇文章共納入10篇RCT，通過Cochrane的RCT風險評估發(fā)現(xiàn)，10篇研究中有4篇詳細介紹了隨機方法（分別是：隨機表法，計算機隨機分層法，抽簽法和最小化法）但全部未提到隨機方法的隱藏，從本試驗設計角度分析，單純誘導及誘導加維持的用藥時間有很大差異，很難或無法做到醫(yī)生及患者盲法，另外，患者疾病是否復發(fā)的判斷較為客觀，故較少受到非盲評價者的影響。此外，所占權重較大的兩篇文獻在分配隱藏方面等未給予明確的信息，而其隨機分配方案并不能完全滿足分配隱藏的需要，綜合以上分析在偏倚風險方面降1級較為合適；在間接性上全部的10篇文獻按照PICO原則分析均無間接性。在不一致性上，根據(jù)森林圖可以看出（P=0.24，I2=22%）這10篇文章的同質性較好；在精確性上，先計算出證據(jù)體的最優(yōu)信息樣本量（optimal information size，OIS）為267，對照組和干預組的總樣本量均超過OIS，經(jīng)臨床專家判定若相對危險度減低超過10%作為可推薦的臨床閾值，則目前結果足夠精確即滿足給出推薦的條件，故不降級；在發(fā)表偏倚上，考慮不予降級。綜上所述本證據(jù)體予以降1級。

干預性研究的GRADE分級中需注意以下幾點：（1）偏倚風險方面：要綜合考慮不同研究質量的文獻對總的合并效應所占權重的影響，而不應對所有納入研究質量所造成的偏倚風險取平均值；分配隱藏的評價要結合隨機分配方法，中心電話隨機系統(tǒng)，藥房控制隨機分配方案本身就實現(xiàn)了分配方案的隱藏，故此時無需作者再強調分配方案的隱藏；盲法的評價也要結合具體的研究問題進行判斷，如手術相關的RCT無法做到醫(yī)生盲及患者盲，故無需判斷這兩方面的盲法，但針刺療法的RCT，實則是可以做安慰針刺的，故安慰針刺即滿足了患者盲。而測量者盲與否著重需要判斷此結局是否易受結局信息采集者主觀的影響。（2）不一致性方面：判斷研究的不一致性不僅僅根據(jù)P值和I2值，還需要根據(jù)點估計值的方向，可信區(qū)間不重疊的原因分析[6]，特別注意存在效應量大和效應量小的區(qū)別時（如均有效），雖然I2值很大也可能不降級。（3）不精確性方面：精準度反映了隨機誤差的大小，可以用可信區(qū)間的寬窄協(xié)助判斷；首先看系統(tǒng)評價總的樣本含量是否滿足OIS，OIS可采用查表法和公式計算法，若不滿足則降級，滿足的情況下，系統(tǒng)評價和指南的含義不同。指南制訂者考慮不精確性時，除了考慮樣本量是否滿足外，還需要考慮可信區(qū)間是否跨過臨床決策閾值，這決定了是否可以推薦或不推薦某干預措施，即臨床療效與統(tǒng)計學療效的區(qū)別，存在統(tǒng)計學差異未必其差異具有臨床意義，臨床決策閾值則是由臨床醫(yī)生來確定[7]。（4）間接性方面：間接性存在4種類型：人群差異；干預措施的差異；結果測量的差異；間接比較。指南制訂者通常需要考慮4類間接性的聯(lián)合效應，這一考慮不是簡單的加法過程，而是確保判斷某個證據(jù)是否降級及降幾級的合理性。通常，基于替代結果的證據(jù)應降低證據(jù)級別，而其他類型的間接性將需要進行更仔細的判斷[8]。（5）發(fā)表偏倚方面：檢索策略不完善時，尤其是未檢索臨床試驗注冊平臺；系統(tǒng)評價納入的研究多數(shù)為小樣本且均為陽性時；系統(tǒng)評價納入研究為陽性且均接受藥廠資助而沒有準確恰當?shù)睦鏇_突聲明時均應認真考慮是否有發(fā)表偏倚的存在。如果存在發(fā)表性偏倚的可能性很大，不應立即下結論，而是應該分析其出現(xiàn)的原因，以及對合并結果的影響[9]。

2.4 證據(jù)概要表和結果總結表的導出 完成對證據(jù)體的評價后，可點擊右上角的表格形狀的按鈕，切換多種形式的表格，選擇不同的SoF表格、GRADE Evidence Profile表格或新提供的互動表格（Interactive SoF），點擊右上角（Exporttable）按鈕導出表格（圖13），可選擇表格的格式和方向。

圖10 GRADEpro GDT工具證據(jù)質量分級（證據(jù)概要表）

圖11 GRADEpro GDT工具間接性的評價

圖12 單純誘導免疫治療與誘導加維持免疫治療對患者腫瘤復發(fā)率的影響

2.5 從證據(jù)到推薦相關表格的制定、形成和傳播完成證據(jù)概要表和結果總結表后，研究者需要制訂從證據(jù)到推薦的相應表格。GRADEpro GDT工具提供了此類表格的模板及在線制訂功能。在制訂完成后研究者可將完成的證據(jù)概要表，直接通過GRADEpro GDT工具上傳至GRADE工作組證據(jù)概要數(shù)據(jù)庫及手機終端APP。這一部分的具體介紹將會在接下來的系列文章中詳細的介紹。

3 GRADEpro GDT項目的存檔和刪除

完成項目或未完成項目需要共享給別人或者想要刪除重新編寫的話點擊GRADEpro GDT的操作界面上項目的下拉箭頭，左面是項目的基本信息，右面的按鍵分別是“Edit”可編輯項目的題目，“Duplicate”可復制整個項目，“Share”可通過郵箱分享此項目并可授權接收人為研究員和管理員，“Sendcopy”可直接將項目副本通過郵箱發(fā)送，“Archive”可將項目存檔（圖14）。存檔后點擊項目的右邊下拉箭頭，可刪除項目或取消封存。

臨床實踐指南的發(fā)展和傳播對指南制訂者提出了更多挑戰(zhàn)，證據(jù)分級與推薦意見產(chǎn)生是其中最重要一項。GRADEpro GDT使系統(tǒng)評價的證據(jù)質量分級及推薦意見的生成更加便利，更加透明，本文通過實例簡單的介紹了干預性系統(tǒng)評價在GRADEpro GDT中的應用，與GRADEprofiler軟件一樣，該在線工具是基于GRADE系統(tǒng)方法學，因此對該在線工具的熟練掌握，不僅需要研究者對于軟件的基本操作的了解，還需擁有較為扎實的循證醫(yī)學基礎和GRADE系統(tǒng)的方法學基礎。接下來還會有系列的文章從觀察性系統(tǒng)評價、診斷類系統(tǒng)評價和Etd工具等方面來更進一步介紹GRADEpro GDT的使用。