康艾注射液聯(lián)合OFL方案治療胃癌隨機對照多中心臨床試驗

孫鑫，李平，梁惠，周晉華，查名寶，劉振昌

0 引言

胃癌是目前臨床上常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，曾有報道，胃癌的發(fā)病率在所有惡性腫瘤中排名第四，而死亡率僅次于肺癌，這已成為一個嚴重影響居民健康和生活質(zhì)量的公共衛(wèi)生問題[1]。流行病學相關(guān)研究報道，目前，胃癌在我國呈現(xiàn)出“三低一高”的現(xiàn)象：較低的早期診斷率、手術(shù)切除率和遠期生存率、較高的復發(fā)率，故提高胃癌早期診斷率、手術(shù)切除率和遠期生存時間是目前臨床醫(yī)生的研究熱點[2]。而對于錯失手術(shù)治療時機的胃癌患者，化療是其首選治療方式，但曾有學者提出，單純化療方案治療會給患者帶來一系列的不良反應(yīng)，而在化療的基礎(chǔ)上結(jié)合一定的中醫(yī)療法有望獲得更好的臨床療效，但對于何種中醫(yī)藥物聯(lián)合使用效果更好尚未形成統(tǒng)一共識[3]。本研究通過采用多中心、隨機、空白對照研究對來自五所不同醫(yī)院的300例胃癌患者的臨床及隨訪資料進行分析，探討康艾注射液聯(lián)合奧沙利鉑（L-OHP）+氟尿嘧啶（5-Fu）+甲酰四氫葉酸鈣 （LV）（OFL方案）治療胃癌的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組患者一共300例，所有病例均為安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院、太和中醫(yī)院、蕪湖中醫(yī)院、安徽省中醫(yī)院、六安市中醫(yī)院就診的患者，對照組和試驗組各150例。300例胃癌患者中286例（95.3%）患者進入符合方案集（per protocol set, PPS），其中對照組140例（93.3%），試驗組146例（97.3%）。對照組：男92例、女48例，年齡46～80歲，平均年齡（56.38±9.32）歲，TNM分期：Ⅲb期44例、Ⅳ期96例；病程3～16月，平均病程（8.32±3.12）月。試驗組：男100例、女46例，年齡45～85歲，平均年齡（57.02±9.42）歲，TNM分期：Ⅲb期52例、Ⅳ期94例；病程2～18月，平均病程（7.94±3.02）月。兩組患者在性別、年齡、臨床分期以及病程等一般資料方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準

所有患者均符合2007年世界衛(wèi)生組織（WHO）中胃癌明確診斷標準[4]：（1）經(jīng)病理學或細胞學確診為胃癌；（2） KPS評分≥60分；（3）年齡18～75歲；（4）中性粒細胞＞1.5×109/L，血小板＞100×109/L，血紅蛋白＞9.0 g/dl；膽紅素正?；颍?.5×ULN；谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）＜2.5×ULN；血清肌酐＜1.5×ULN；（5）簽署知情同意，依從性好；（6）本研究經(jīng)本試驗總負責單位中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.3 排除標準

（1）妊娠期或哺乳期婦女，精神病患者；（2）有嚴重、未控制的器質(zhì)性病變或感染，如失代償?shù)男?、肺、腎功能衰竭等導致不能耐受化療的患者；（3）同時采用其他試驗藥物或正在進行其他臨床試驗者；（4）對本試驗藥物過敏者。

1.4 治療方法

對照組：單純采用OFL化療方案進行化療：奧沙利鉑（L-OHP）（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20093811，用法：130 mg/m2靜脈滴注d1）+亞葉酸鈣（CF）（國藥一心制藥有限公司，國藥準字H20053392，用法：200 mg/m2靜脈滴注d1-5）+5-氟尿嘧啶（5-Fu）（西安海欣制藥有限公司，國藥準字H20050511，用法：500 mg/m2，靜脈滴注d1-5），21天為一個治療周期。試驗組：采用康艾注射液聯(lián)合OFL化療方案進行治療：康艾注射液（長白山制藥股份有限公司，國藥準字Z20026868，用法：60 ml 靜脈滴注d1-10），21天為一個治療周期，兩組患者均連續(xù)治療2個周期后，評估療效。并對患者進行隨訪，隨訪3年。

1.5 觀察指標

兩組患者均在治療2周期后進行近期臨床療效和生活質(zhì)量的評價，并記錄疾病無進展生存時間（PFS）、3年生存率、腫瘤標志物CEA水平和神經(jīng)毒性、消化道不良反應(yīng)以及骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5.1 近期療效評價 根據(jù)RECIST1.1標準[5]評價：分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（NC）以及疾病進展（PD），臨床總有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。PFS指所有患者自治療時間開始至原有腫瘤病灶進行任何增長或出現(xiàn)任何其他新的病灶時的這一段時間。

1.5.2 生活質(zhì)量 采用生活質(zhì)量評定量表（JQOL-74）[6]進行評定，包括軀體功能、心理功能、社會功能和物質(zhì)生活四個維度，每個維度總分為100分，得分越高表明生活質(zhì)量越好。

1.5.3 CEA檢測方法 所有患者在檢測當日清晨于空腹狀態(tài)下抽取靜脈血5 ml，采用3 000 r/min離心后通過酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測CEA水平，檢測試劑盒由上海生物科技有限公司提供，所有操作過程均嚴格按照試劑盒操作步驟進行。

1.5.4 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)按WHO毒性分級標準分為 0～Ⅳ級[7]。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS23.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗比較；計數(shù)資料采用率/構(gòu)成比（%）描述，采用χ2檢驗比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗總體情況

根據(jù)隨訪資料可知，在隨訪過程中共有32例（10.7%）患者提前終止試驗，另有44例患者，由于療效數(shù)據(jù)缺失，但因使用了藥物，故也納入本次統(tǒng)計。對照組有15例（10.7%）患者提前終止試驗，其中7例（5.0%）為疾病進展、4例（2.9%）為患者終止治療、2例（1.4%）為失訪、2例（1.4%）為其他原因。試驗組有17例（11.6%）患者提前終止試驗，其中8例（5.5%）為疾病進展、4例（2.7%）為患者終止治療、2例（1.3%）為失訪、3例（2.1%）為其他原因，兩組是否完成試驗情況的比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者臨床療效比較

試驗組的近期臨床療效（35.62%）明顯高于對照組（22.86%）（P＜0.05），見表1。

2.3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量比較

試驗組患者治療后生活質(zhì)量明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表2。

2.4 治療后兩組患者其PFS和CEA水平比較

表1 試驗組和對照組患者臨床療效比較 [n(%)]Table1 Comparison of clinical efficacy between control and experimental groups (n(%))

表2 試驗組和對照組患者治療前后生活質(zhì)量比較 (±s)Table2 Comparison of quality of life before and after treatment between control and experimental groups (±s)

表2 試驗組和對照組患者治療前后生活質(zhì)量比較 (±s)Table2 Comparison of quality of life before and after treatment between control and experimental groups (±s)

Note: a: P＜0.05, compared with before treatment in the same group

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根據(jù)隨訪資料可知，對照組化療2～5周期，平均（3.47±0.61）周期；試驗組化療2～5周期，平均（3.55±0.65）周期，兩組化療周期比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。對照組和試驗組PFS相比較（25.89月vs.26.35月）差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；對照組和試驗組3年生存率分別為70.7%、71.9%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；對照組患者CEA水平為8.96 μg/L，試驗組為8.62 μg/L，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

試驗組患者其神經(jīng)毒性不良反應(yīng)發(fā)生率、消化道不良反應(yīng)發(fā)生率以及血小板下降發(fā)生率均明顯低于對照組，且大部分為輕度，在患者予以停藥后均可自行消失，兩組患者白細胞下降發(fā)生率差異比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

3 討論

目前，臨床上對于晚期胃癌患者尚未有標準的一線治療方案，根據(jù)藥理學研究的不斷深入，多種化療藥物也逐漸被人們所認識，但是單純的西藥化療藥物可為患者帶來較為嚴重的不良反應(yīng)，延誤了治療，從而影響其預(yù)后[8]。近年隨著中醫(yī)理論研究的不斷深化，有學者提出，在單純化療藥物治療基礎(chǔ)上加用適當中醫(yī)治療，在一定程度上可能提高其臨床效果。本研究共有300例胃癌患者通過篩選并隨機化入組，其中單純OFL化療組（對照組）和OFL化療聯(lián)合康艾注射液治療組（試驗組）各150例，其中286例（95.3%）患者符合PPS。

表3 試驗組和對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 (n(%))Table3 Comparison of adverse reactions between control and experimental groups (n(%))

本研究結(jié)果顯示，采用康艾注射液聯(lián)合OFL方案治療的胃癌患者其近期臨床總有效率明顯較單純OFL化療方案治療者高，符合既往研究結(jié)果[9]，且前者治療后生活質(zhì)量較后者明顯改善。考慮康艾注射液的主要成分為人參、黃芪以及苦參，根據(jù)其藥理學研究表明，該藥物具有益氣扶正，增強免疫力的作用[10]，由此認為，在使用西藥化療藥物時，除破壞腫瘤細胞外，對正常組織也可產(chǎn)生一定損害，從而進一步降低患者的機體免疫力，而康艾注射液則可彌補這一缺點，提高患者機體免疫力，從而提高臨床效果[11]。另一方面，本組研究結(jié)果顯示，采用康艾注射液聯(lián)合OFL化療方案治療的胃癌患者其治療后產(chǎn)生的神經(jīng)毒性反應(yīng)明顯較單純OFL化療方案治療者低，前者明顯占有優(yōu)勢。且在消化道不良事件中，前者發(fā)生惡心嘔吐次數(shù)明顯低于后者，除此之外，采用康艾注射液聯(lián)合OFL化療方案治療的胃癌患者其在骨髓抑制不良事件中的白細胞下降發(fā)生率與單純OFL化療方案治療者比較無差異，但在血小板下降事件中，前者發(fā)生率明顯低于后者，差異有統(tǒng)計學意義，占有顯著優(yōu)勢[12]。但除上述資料外，本組研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療后其PFS和CEA水平之間的比較差異無統(tǒng)計學意義，考慮原因可能是康艾注射液其主要作用在于提高胃癌化療患者的機體免疫力，從而減少化療藥物對其他正常組織造成的損害，進而降低不良事件發(fā)生率[13]。由此看來，西藥化療藥物主要作用于患者其腫瘤病灶本身，從而對腫瘤細胞產(chǎn)生一定的殺傷力，而康艾注射液主要提高胃癌患者的機體免疫力，從而加強患者機體對抗外界刺激的作用力，故而進一步加強胃癌患者的臨床效果。采用中西結(jié)合治療方案，在提高患者臨床治療有效率的同時降低機體不良事件的發(fā)生率，進一步改善患者預(yù)后情況，提高患者生活質(zhì)量[14]。

綜上所述，康艾注射液聯(lián)合OFL化療方案治療胃癌患者可提高近期臨床療效、降低不良反應(yīng)發(fā)生率，具有較好的安全性，可作為臨床上治療胃癌的一種首選方式。但本組研究數(shù)據(jù)所選樣本量過小、研究時間過短，尚存在不足之處，下一步可加大樣本量，同時延長研究時間進行深入探討。