新輔助與輔助膀胱熱灌注化療治療高危非肌層浸潤性膀胱癌的療效對比

劉三河，崔殿生，賈全安，鄧康俐，黃雷，李有元，魏少忠

0 引言

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，75%的膀胱癌患者初次就診時(shí)均診斷為非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC），且預(yù)后較肌層浸潤性膀胱癌好[1-2]。一直以來，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral re-section of the bladder tumor, TURBT）被認(rèn)為是非肌層浸潤性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。為預(yù)防TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)及進(jìn)展，術(shù)后輔助膀胱熱灌注治療目前應(yīng)用較廣泛，術(shù)前新輔助治療則是一種探索性治療，被應(yīng)用于腫瘤覆蓋面積較廣、預(yù)估多次電切仍不能保證無腫瘤殘留的病例，二者療效、實(shí)施方案、不良反應(yīng)等方面究竟孰優(yōu)孰劣，目前尚無定論，本研究旨在探討二者在臨床應(yīng)用中的有效性、可行性以及患者耐受性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集湖北省腫瘤醫(yī)院2013年7月—2018年7月經(jīng)病理證實(shí)為尿路上皮癌、多發(fā)、復(fù)發(fā)NMIBC行吉西他濱BHPC的患者40例。其中男31例，女9例；年齡46～83歲；單發(fā)腫瘤10例，多發(fā)腫瘤30例；初發(fā)或者2次復(fù)發(fā)者31例，3次或3次以上復(fù)發(fā)者9例；術(shù)后病理證實(shí)高級(jí)別尿路上皮癌25例，低級(jí)別尿路上皮癌12例，原位癌3例；分期：Ta 24例，T1 16例；腫瘤侵犯超過50%膀胱黏膜的7例。其中16例行術(shù)前（吉西他濱1 000 mg，45℃，45 min）新輔助膀胱熱灌注化療3次，隔天一次，治療結(jié)束后3～7天行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，定義為新輔助組；另外24例患者先行TURBT手術(shù)，術(shù)后即刻或者隔天行（吉西他濱1 000 mg，45℃，45 min）輔助膀胱熱灌注化療，定義為輔助組。熱灌注治療過程由BR-TRG-Ⅱ型體腔熱灌注治療儀完成，該治療系統(tǒng)包括加熱和循環(huán)兩部分，通過三腔尿管完成治療。40例患者均按以上治療完畢后行常規(guī)吉西他濱1 000 mg膀胱灌注1年，術(shù)后每3月行膀胱鏡檢查、每半年行CT檢查，隨訪截至2018年7月31日，復(fù)發(fā)或死亡記錄為終點(diǎn)事件，記錄患者無疾病復(fù)發(fā)生存期（recurrence free survival, RFS）及不良反應(yīng)，隨訪結(jié)果數(shù)據(jù)通過繪制生存曲線展示?；颊咭话闱闆r見表1。

表1 40例非肌層浸潤性膀胱癌患者一般狀況Table1 Characteristics of 40 patients with high-risk nonmuscle-invasive bladder cancer

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用Graphpad 7.0軟件進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

全部40例患者均完成3次吉西他濱BHPC治療，新輔助組中11例（68.8%）患者已觀察不到任何乳頭狀腫瘤（pT0），判定為完全緩解（CR），這11例患者中Ta期腫瘤6例，T1期腫瘤5例；其余5例（31.2%）患者的病灶均有不同程度縮小，判定為部分緩解（PR），包括3例Ta期患者和2例T1期患者。16例患者隨訪0～59月，其中4例復(fù)發(fā)，分別發(fā)生在第19（T1）、36（T1）、44（T1）、54（Ta）月時(shí)，該4例中有1例復(fù)發(fā)，分期分級(jí)從Ta低級(jí)別進(jìn)展為T1高級(jí)別，其余3例均維持原分期分級(jí)（1例Ta高級(jí)別，1例T1低級(jí)別，1例原位癌）。所有復(fù)發(fā)患者均再次入院行TURBT治療。另有1例在治療后3月因心肌梗死去世，出現(xiàn)終點(diǎn)事件。16例患者中位RFS為54月。輔助組隨訪0～50月，7例患者分別在第6、12、20、27、34、36、45月復(fù)發(fā)，均為原分期分級(jí)復(fù)發(fā)（2例Ta高級(jí)別，1例Ta低級(jí)別，2例T1高級(jí)別，1例T1低級(jí)別，1例原位癌），均再次入院行TURBT手術(shù)治療。24例患者中位RFS為45月。新輔助BHPC組與輔助BHPC組中位RFS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.3146,HR=0.5357, 95%CI: 0.16, 1.81），見圖1。對16例新輔助BHPC組中的CR（pT0）的11例患者亞組分析顯示，6例Ta期患者對比5例T1期患者的RFS，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0088，HR=0.037，95%CI: 0.003, 0.436），見圖2。

熱灌注治療過程中及治療結(jié)束后患者耐受性均良好，不良反應(yīng)可耐受，主要不良反應(yīng)包括排尿疼痛、膀胱痙攣、血尿、尿頻尿急尿路刺激、尿路感染等，絕大多數(shù)均為常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）1～2級(jí)，不需要臨床干預(yù)。僅1例新輔助治療的患者于3次灌注治療完畢后出現(xiàn)尿頻尿急不良反應(yīng)3級(jí)，行利多卡因膀胱灌注、解痙、延遲常規(guī)灌注等對癥處理后好轉(zhuǎn)，見表2。

圖1 高危非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)新輔助與輔助膀胱熱灌注化療(BHPC)患者Kaplan-Meier生存曲線比較Figure1 Kaplan-Meier survival curves of high-risk nonmuscle-invasive bladder cancer (NMIBC) patients treated with neoadjuvant and adjuvant bladder intracavitary hyperthermic perfusion chemotherapy (BHPC)

圖2 高危NMIBC新輔助BHPC組完全緩解Ta期與T1期患者Kaplan-Meier生存曲線比較Figure2 Kaplan-Meier survival curves of high-risk NMIBC patients with pathological complete response pTa and pT1 in neoadjuvant BHPC group

表2 新輔助組與輔助組主要不良反應(yīng)（依據(jù)CTCAE標(biāo)準(zhǔn)）Table2 Side effects of neo-adjuvant and adjuvant groups(according to CTCAE)

3 討論

據(jù)美國國立癌癥研究所的數(shù)據(jù)顯示，近40%高危非肌層浸潤性膀胱癌患者經(jīng)電切術(shù)后復(fù)發(fā)仍為非肌層浸潤性膀胱癌，另有33%的患者發(fā)展成為肌層浸潤性膀胱癌，在這部分進(jìn)展為肌層浸潤性膀胱癌的患者中，40%最終因?yàn)槟[瘤進(jìn)展而死亡[3]。為了預(yù)防TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)及進(jìn)展，歐洲泌尿外科非肌層浸潤性膀胱癌指南推薦，對非肌層浸潤性膀胱癌按預(yù)后因素危險(xiǎn)程度分為：低危、中危、高危，其中符合以下任意一條或者多條則定義為高危：T1期腫瘤；高級(jí)別腫瘤；多發(fā)、復(fù)發(fā)和直徑＞3 cm的Ta期低級(jí)別腫瘤。高危非肌層浸潤性膀胱癌患者推薦應(yīng)用膀胱灌注化療，尤其是卡介苗，被認(rèn)為是中高危NMIBC患者最有效的術(shù)后輔助治療，但卡介苗藥物不良反應(yīng)較大，患者難以耐受，且伴隨全球藥物短缺，所以膀胱熱灌注化療（bladder intracavitary hyperthermic perfusion chemotherapy, BHPC）被推薦應(yīng)用于高危NMIBC患者的術(shù)前及術(shù)后治療[4]，其相較于普通膀胱灌注化療的優(yōu)勢在于升高溫度提高了化療藥物通過尿路上皮的滲透性，從而增加了化療藥物在腫瘤細(xì)胞中吸收和擴(kuò)散，同時(shí)，熱灌注系統(tǒng)的循環(huán)灌注增加了化療藥物的均勻分布，也增加了膀胱黏膜的吸收面積[5]。有專家預(yù)測，BHPC有望成為不宜行根治性膀胱全切手術(shù)以及卡介苗過敏或不能耐受的高危、復(fù)發(fā)NMIBC患者標(biāo)準(zhǔn)替代治療[4]。

NMIBC是一種高復(fù)發(fā)腫瘤，TURBT術(shù)后需要輔助膀胱腔內(nèi)灌注治療，既往研究表明，常規(guī)膀胱灌注化療使用最普遍的化療藥物為絲裂霉素和卡介苗，但絲裂霉素的療效主要受低吸收率、藥物稀釋、藥物黏度、尿液pH值、灌注時(shí)間等影響[6]。實(shí)際有效吸收劑量不足30%。而腔內(nèi)灌注卡介苗被認(rèn)為是中高危NMIBC的金標(biāo)準(zhǔn)[7]，但卡介苗存在過敏、不良反應(yīng)較大、藥物短缺、耐藥、治療失敗等問題[8]。所以經(jīng)絲裂霉素、卡介苗治療后，仍有61%的NMIBC患者在術(shù)后1年內(nèi)復(fù)發(fā)，并伴有疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是高級(jí)別、多發(fā)、復(fù)發(fā)等高危NMIBC患者[9]。有學(xué)者對比膀胱熱灌注與常規(guī)膀胱灌注的療效，發(fā)現(xiàn)熱灌注通過提高溫度、循環(huán)灌注速度明顯提高藥物在體內(nèi)分布濃度，而沒有達(dá)到中毒劑量。膀胱熱灌注明顯提高了藥物溶解度和細(xì)胞滲透性，在25℃時(shí)最大溶解濃度為0.8 mg/ml，40℃時(shí)則可達(dá)到1.7 mg/ml[10]。熱療引起細(xì)胞內(nèi)代謝改變，損傷細(xì)胞DNA，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，熱療還能激活人體免疫應(yīng)答機(jī)制，通過模擬發(fā)熱、熱休克蛋白激活樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，觸發(fā)抗腫瘤效應(yīng)[11]?？傊?，熱灌注療法聯(lián)合了局部熱療和化療，既直接殺傷腫瘤細(xì)胞又增強(qiáng)了化療藥物抑制腫瘤細(xì)胞的作用，二者起協(xié)同作用[12-13]，并且循環(huán)灌注的沖刷作用對減少殘余腫瘤細(xì)胞黏附效果也是顯而易見的。歐洲泌尿外科指南推薦卡介苗治療失敗或者不適宜根治性膀胱全切的患者聯(lián)合BHPC治療[14]。

BHPC目前較多應(yīng)用于TURBT術(shù)后的輔助治療，而TURBT術(shù)前的新輔助治療主要用于術(shù)前預(yù)估一次TURBT手術(shù)無法完全切除腫瘤以及證實(shí)CIS存在的患者[15]。對于腫瘤覆蓋超過50%膀胱黏膜、反復(fù)多次TURBT手術(shù)仍不能保證術(shù)后無腫瘤殘留的患者，術(shù)前新輔助BHPC給患者帶來了超過70%的腫瘤完全緩解率[16]。Sousa等[16]注冊了一項(xiàng)關(guān)于新輔助BHPC治療中高危非肌層浸潤性膀胱癌的臨床試驗(yàn)，15例患者共進(jìn)行了119次治療，不良反應(yīng)主要集中在1、2級(jí)，無3級(jí)以上不良反應(yīng)，53%的患者CR（pT0），47%患者PR。本研究結(jié)果顯示CR 68.8%，PR 32.2%，同時(shí)，針對CR組11例患者的亞組分析顯示，6例Ta期患者中僅有1例復(fù)發(fā)，出現(xiàn)在第54月，5例T1患者中3例復(fù)發(fā)，分別出現(xiàn)在第19、36、44月，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

值得注意的是，現(xiàn)階段BHPC尚處于探索階段，灌注藥物、時(shí)間、頻率、實(shí)施時(shí)機(jī)等均沒有標(biāo)準(zhǔn)，究竟何種方式更有效、毒性更小，尚存在爭論[17]。我們在此進(jìn)行了一些探索性研究，對比新輔助和輔助吉西他濱BHPC在高危NMIBC中的應(yīng)用，療效滿意，不良反應(yīng)可耐受，兩組中位RFS達(dá)到45月以上，但生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明二者可以成為高危NMIBC的有效輔助治療手段，值得臨床應(yīng)用推廣。并且，對新輔助治療組亞組分析顯示，對于Ta期患者的治療更推薦新輔助BHPC。但是，本研究也有一定的局限性：基于回顧性的非隨機(jī)對照研究，不可避免存在內(nèi)在的選擇偏倚，并且入組病例數(shù)較少，對輔助治療組的Ta、T1期患者沒有進(jìn)行亞組分析，故有效性尚需要更進(jìn)一步的大樣本前瞻性隨機(jī)對照研究證實(shí)。