多種藥物中毒患者的藥學監(jiān)護*

鈕佳麗，丁云龍，盧通，居峰，薛婷，趙廣玉

(江蘇省靖江市人民醫(yī)院 1.臨床藥學科；2.神經(jīng)內(nèi)科，靖江 214500)

藥物中毒是臨床常見急重癥，部分患者常因病情危重或搶救不及時而危及生命。社會經(jīng)濟的發(fā)展帶來更大的工作與生活的壓力，焦慮與抑郁的人群增多，自殺的患者呈上升趨勢[1-2]。臨床常見服用過量藥物自殺的患者。單一藥物中毒的治療經(jīng)驗，臨床多有報道。然而，少數(shù)患者在自殺時會服用多種藥物或毒物，對于多種藥物中毒的重癥患者，臨床救治仍需要積累經(jīng)驗。我院于2016年11月18日收治1例地西泮、氨氯地平、水銀中毒，割腕自殺患者并搶救成功，臨床藥師參與該患者治療過程，進行藥學監(jiān)護，現(xiàn)匯報如下。

1 病例概況

患者，男，47歲。因發(fā)現(xiàn)神志不清3 h于2016年11月18日入院。患者入院3 h前被發(fā)現(xiàn)神志不清，跌倒在地，嘔吐一次，為胃內(nèi)容物，非噴射性，無咖啡樣液體，無抽搐，伴大小便失禁，身邊可見藥品包裝盒，送至當?shù)匦l(wèi)生院，予以洗胃等處理，具體治療過程不詳。因血壓較低急轉(zhuǎn)我院，急診測血壓88/56 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，為進一步診治擬意識障礙收住神經(jīng)內(nèi)科。既往高血壓病史，平日口服苯磺酸氨氯地平片(商品名：壓氏達)、纈沙坦膠囊(商品名：穗悅)，血壓控制不詳。入院體檢：體溫36.5 ℃，心率67次·min-1，呼吸18次·min-1，脈氧飽和度90%，血壓75/48 mmHg，神志淺昏迷，體檢不合作，四肢末梢皮膚濕冷，脈搏細，左手腕見長約4 cm割傷，少量滲血、滲液。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約1 mm，對光反射遲鈍。口唇無發(fā)紺，口角見淡黃色液體流出，口角不歪，伸舌不配合。血常規(guī)：血紅蛋白140 g·L-1，白細胞9.4×109·L-1，中性粒細胞比例72.8%。頭顱CT：未見異常。心電圖：竇性心律，部分導聯(lián)T波改變，隨機血糖6.5 mmol·L-1。初步診斷：意識障礙待查(腦血管意外？)地西泮中毒？；高血壓；左腕軟組織割傷。

2 主要治療經(jīng)過與藥學監(jiān)護

2.1診療過程

2.1.1神經(jīng)內(nèi)科診療過程 患者入神經(jīng)內(nèi)科后立即予重癥監(jiān)護，給予氧氣吸入、禁食、導尿，監(jiān)測血壓、瞳孔等生命體征變化，聯(lián)系手外科處理左腕部傷口，并予補液擴容支持處理。醫(yī)生預予氟巴西尼聯(lián)合納洛酮促醒，藥師建議使用氟馬西尼靜脈注射+持續(xù)靜脈滴注，醫(yī)生采納?；颊呤褂梅R西尼后神志短暫轉(zhuǎn)清，自訴口服地西泮60顆，降壓片十余片，后再次昏睡。家屬于家中床頭找到地西泮、氨氯地平包裝盒。支持診斷：急性藥物中毒(地西泮、氨氯地平)；左腕軟組織割傷；高血壓病。入科后查腎功能：肌酐177 μmol·L-1，鉀2.00 mmol·L-1，提示腎功能不全及電解質(zhì)紊亂，予補液對癥處理。血常規(guī)、凝血功能、肌鈣蛋白、心肌酶譜基本正常?；颊叱掷m(xù)血壓偏低伴自主呼吸微弱，血壓波動于75/45 mmHg，血氧飽和度波動于85%，予氣管插管呼吸機輔助呼吸，經(jīng)大量補液+多巴胺維持后血壓升至約110/60 mmHg，心率約110次·min-1。經(jīng)上述處理，患者自主呼吸仍微弱，2016年11月19日 7：15血常規(guī)示白細胞10.4×109·L-1，中性粒細胞比例92.8%，C-反應蛋白18.96 mg·L-1；肝、腎功能+電解質(zhì)+心肌酶譜：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶49 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶48 U·L-1，肌酐266 μmol·L-1；肌酸激酶(CK)870 U·L-1；鈉130 mmol·L-1，鈣1.80 mmol·L-1，鉀2.90 mmol·L-1；二氧化碳16 mmol·L-1；腦鈉肽1180.0 pg·mL-1；提示多臟器功能衰竭(心功能不全、肝腎功能損傷、呼吸衰竭)。體檢：體溫 38.2 ℃，心率60次·min-1，血壓96/56 mmHg，呼吸28次·min-1，脈氧飽和度90%，雙肺呼吸音粗，可聞及散在濕啰音。CT(胸腹部)平掃：胃內(nèi)、盆腔小腸內(nèi)多發(fā)斑點狀、結(jié)節(jié)狀高密度影，異物？兩肺下葉、右肺上葉炎癥。不排除患者曾服用其他不明物體，遂為進一步治療于10：10轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護室。主要用藥見表1。

2.1.2重癥監(jiān)護室(ICU)診療過程 入ICU后予重癥監(jiān)護，鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，保持氣道通暢，呼吸機輔助呼吸，開放中心靜脈，監(jiān)測中心靜脈壓，去甲腎上腺素+多巴胺提升血壓，葡萄糖酸鈣、亞甲藍輔助升壓，頭孢哌酮/舒巴坦(2 g，每12 h 1次)抗感染，還原型谷胱甘肽保肝，泮托拉唑護胃，藥用炭吸附毒素，維持水鹽電解質(zhì)平衡等治療。2016年11月20日征得家屬同意后行床旁血液灌流清除毒素。復查血結(jié)果：白細胞15.2×109·L-1，中性粒細胞比例88.2%，C-反應蛋白127.00 mg·L-1；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶45 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶44 U·L-1；葡萄糖11.80 mmol·L-1；肌酐182 μmol·L-1；腦鈉肽1222.2 ng·mL-1。2016年11月11—21日患者持續(xù)高熱，最高溫度達40.7 ℃，取導管血送培養(yǎng)，予頭孢哌酮/舒巴坦加量(4 g，每12 h 1次)，加左氧氟沙星(0.4 g，1天1次)加強抗感染，持續(xù)冰帽及冰毯及間斷使用藥物降溫控制體溫。2016年11月22日家屬提供病史：在患者床下見碎裂的溫度計。結(jié)合患者床旁胸腹平片：兩肺紋理增多。腹部見散在小點狀高密度影，腹腔腸管積氣。結(jié)合病史，考慮患者同時水銀中毒。2016年11月23日患者處于藥物鎮(zhèn)靜狀態(tài)，能喚醒，發(fā)熱，尿色黃，少尿，昨日來尿量僅300 mL。征得家屬同意后行連續(xù)性腎臟替代治療。體檢：體溫 39.2 ℃，心率 110～140次·min-1，血壓110/60 mmHg，呼吸25次·min-1，中心靜脈壓5.0～7.3 mmHg。復查血：白細胞21.4×109·L-1，中性粒細胞95.5%，C-反應蛋白365.53 mg·L-1；肌酐195 μmol·L-1，肝功能正常，電解質(zhì)、凝血功能基本正常。痰培養(yǎng)以及血培養(yǎng)陰性。藥師建議將抗生素升級為比阿培南(0.3 g，每8 h 1次)+萬古霉素(0.5 g，每12 h 1次)抗感染，醫(yī)生采納。2016年11月25日患者神志漸轉(zhuǎn)清，呼之能應答，體溫37.1 ℃，心率 71次·min-1，血壓100/73 mmHg，呼吸22次·min-1，復查血：白細胞11.5×109·L-1，中性粒細胞84.5%，C-反應蛋白83.12 mg·L-1；肌酐196 μmol·L-1；腦鈉肽651.1 ng·mL-1，肝功能、電解質(zhì)基本正常。萬古霉素(谷濃度)：12.9 μg·mL-1?；颊卟∏槠椒€(wěn)，家屬商議后要求轉(zhuǎn)當?shù)蒯t(yī)院治療，予出院，1個月后隨訪，患者恢復可，更年期生活質(zhì)量評分1分。主要用藥見表2。

2.2藥物中毒的治療及藥學監(jiān)護 多種藥物中毒的患者在診斷及治療上均有一定難度。臨床收治此類危重患者時，首先應密切觀察生命體征，在中毒劑型及劑量未明確時，有效的生命支持是制定進一步治療措施的關(guān)鍵。在有效的生命支持下，盡快確定中毒源及中毒劑量，選擇合適的拮抗劑迅速緩解癥狀。臨床藥師參與救治此類患者時，不僅要協(xié)助臨床醫(yī)師穩(wěn)定患者的生命體征，更需要從藥學的專業(yè)角度針對中毒藥物制定個體化解救方案。該患者同時服用地西泮60片，氨氯地平十余片及水銀(量不詳)。地西泮為苯二氮類藥物，大劑量中毒可導致嚴重的神經(jīng)、呼吸系統(tǒng)抑制。氨氯地平為鈣離子通道阻斷劑，中毒可引起顯而持久的周圍血管擴張，導致嚴重低血壓、致命性休克、多臟器功能不全等[3]。且氨氯地平蛋白結(jié)合率為93%，地西泮可與其競爭性地結(jié)合血漿蛋白，使其游離藥物增加，毒性增強[4]。水銀中毒可引起惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，甚至周圍循環(huán)衰竭和胃腸道穿孔、急性腎功能衰竭等。該患者地西泮、氨氯地平及水銀中毒后主要表現(xiàn)為神志不清、周圍循環(huán)衰竭、呼吸抑制、肝腎功能損傷等。

地西泮及氨氯地平中毒后均應早期催吐或洗胃，呼吸循環(huán)支持治療[5-6]。該患者于當?shù)匦l(wèi)生院已洗胃，入我院后醫(yī)生預予氟馬西尼聯(lián)合納洛酮促醒治療，藥師考慮納洛酮為嗎啡受體特異性拮抗劑，雖可對抗應激狀態(tài)下機體大量釋放的腦啡肽等物質(zhì)引起的中樞神經(jīng)抑制，起到促醒作用，但納洛酮可引起肺水腫與腦水腫，該患者有高血壓史和心電圖T波改變，不建議使用。而氟馬西尼是特異性苯二氮類藥物的拮抗劑，可競爭性地從特異性結(jié)合位點置換受體上的地西泮而逆轉(zhuǎn)其中樞藥理作用?；颊哽o脈注射氟馬西尼0.3 mg后神志短暫轉(zhuǎn)清后再次昏睡，醫(yī)生采納藥師建議，予氟馬西尼 0.2 mg·h-1持續(xù)靜脈滴注。氨氯地平無特效解毒劑，予以多巴胺、去甲腎上腺素升壓、抗休克治療[7]。氨氯地平組織分布廣泛，存在二次分布現(xiàn)象，即組織中藥物不斷轉(zhuǎn)移到血液中，引起病情反復[8]，因此，氨氯地平血藥濃度監(jiān)測對中毒解救意義重大，但因我院暫未開展氨氯地平血藥濃度監(jiān)測而未實施。患者入院后第2天出現(xiàn)發(fā)熱、多臟器功能衰竭，轉(zhuǎn)入ICU后加用活性炭吸附毒素、體內(nèi)炎癥遞質(zhì)和有毒代謝產(chǎn)物；加用葡萄糖酸鈣、亞甲藍對抗氨氯地平引起的血壓下降[9]。藥師查閱相關(guān)文獻，匯報醫(yī)生：根據(jù)相似相溶原理，氨氯地平中毒還可采用靜脈輸注脂肪乳降低血清中氨氯地平濃度。另外，針對氨氯地平中毒引起的頑固性低血壓還可采用左西孟旦以及胰高血糖素等進行治療[10]。若藥物治療后血壓仍難維持，應盡早血漿置換加速藥物清除[11-12]。引起急性腎衰竭時，可考慮使用血液透析和血液濾過以維持機體內(nèi)環(huán)境平衡[13-14]。醫(yī)生表示理解?；颊哂?016年11月20日行血液灌流清除毒素，復查肝腎功能較前好轉(zhuǎn)，心功能稍惡化，藥師密切關(guān)注患者血壓情況，及時與醫(yī)生溝通。2016年11月22日明確患者同時存在汞中毒，且出現(xiàn)腎衰竭，考慮為汞中毒所致，但因尿量<400 mL·d-1已不宜使用特效解毒劑二巰丙磺鈉驅(qū)汞治療[15-17]。建議上級醫(yī)院行腸鏡下汞清除治療，家屬拒絕。與家屬商量后行CRRT治療。藥師提醒值班護士補液過程中，注意控制補液速度和量，避免過快、過多造成心臟負荷增加。2016年11月25日患者生命體征平穩(wěn)，神志漸轉(zhuǎn)清，呼之能應答，血壓維持在100/70 mmHg。CRRT治療后肌酐196 μmol·L-1，肝功能、電解質(zhì)基本正常，腦鈉肽：651.1 ng·mL-1較前明顯好轉(zhuǎn)。

表1 神經(jīng)內(nèi)科主要用藥

表2 ICU主要用藥

*1第3-8天，去甲腎上腺素依次為0.09，0.1，0.3，0.3，0.33，0.3 μg·kg-1·min-1，多巴胺依次為3，4，8，13，10，8 μg·kg-1·min-1

2.3感染的治療及藥學監(jiān)護 患者入院后第2天出現(xiàn)發(fā)熱，高達40 ℃，炎癥指標高，胸部CT：兩肺下葉、右肺上葉炎癥，留取痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)，予頭孢哌酮舒巴坦(2 g，每12 h 1次)抗感染。治療2 d后，患者仍持續(xù)高熱，最高溫度達40.7 ℃，予頭孢哌酮舒巴坦加量(4 g，每12 h 1次)，加左氧氟沙星(0.4 g，1天1次)加強抗感染，監(jiān)測凝血功能，必要時加用維生素K1，聯(lián)合用藥2 d后，患者仍高熱，體溫39.2 ℃，痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)陰性，復查血常規(guī)+C-反應蛋白：白細胞21.4×109·L-1，中性粒細胞比95.5%，C-反應蛋白365.53 mg·L-1；考慮患者中毒后抵抗力低下、合并嚴重感染甚至胃腸道黏膜損傷后血行感染可能，藥師建議使用比阿培南+萬古霉素廣譜抗感染，比阿培南為碳青霉烯類抗生素，通過抑制細菌細胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用，抗菌譜廣，可覆蓋肺部感染常見的革蘭陽性菌、革蘭陰性的需氧和厭氧菌，且耐藥率低[18]。而患者頭孢哌酮及左氧氟沙星治療療效差，不排除耐甲氧西林金黃色葡萄球菌及其他耐藥菌株產(chǎn)生，加用萬古霉素，醫(yī)生采納。囑護士于萬古霉素用藥第4劑前30 min采血測定萬古霉素谷濃度，監(jiān)測肝腎功能等，冰毯、冰帽降溫對癥處理，2 d后患者體溫37.1 ℃(耳溫)，心率110次·min-1，呼吸20次·min-1。萬古霉素(谷濃度)12.9 μg·mL-1，血藥濃度在正常范圍，建議維持原劑量。肝功能基本正常，腎功能未惡化?；颊卟∏槠椒€(wěn)，轉(zhuǎn)當?shù)蒯t(yī)院治療，囑家屬對患者進行心理安撫。

2.4藥物不良反應監(jiān)測 臨床藥師根據(jù)患者病情及使用藥物制定監(jiān)護計劃，進行療效及藥物不良反應的監(jiān)護。重點監(jiān)測患者解毒劑的用法用量及患者瞳孔、神志、血壓、電解質(zhì)、體溫等的變化，同時關(guān)注患者用藥過程中是否出現(xiàn)皮疹、惡心、嘔吐、呼吸抑制等藥物不良反應。患者于我院住院8 d，病情顯著好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)明顯藥物不良反應。

3 討論

臨床藥物中毒處理棘手，尤其是藥物不明或同時服用多種藥物，臨床搶救中除了洗胃、導瀉、最佳支持治療外，應在明確中毒物質(zhì)后根據(jù)其藥動學特征及患者身體情況決定是否給予特效解毒劑及確定解毒劑的用法用量。嚴重患者出現(xiàn)一種或多種并發(fā)癥，如多臟器受損、感染等應積極處理，必要時可借助血液凈化、灌流等設備為患者延長治療時機。臨床藥師積極參與此多藥物中毒的病例中，充分發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢，查閱相關(guān)文獻，結(jié)合患者情況協(xié)助醫(yī)師制訂個體化治療方案，并對患者進行實時的藥學監(jiān)護與服務，提高藥物治療的療效與安全性。