多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑治療晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移子宮內(nèi)膜癌療效分析*

劉媛，方珊珊，漆輝雄，劉波，李泉

(湖北省襄陽市中心醫(yī)院、湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，襄陽 441000)

子宮內(nèi)膜癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，因臨床癥狀出現(xiàn)較早，超過70%的患者在初診時為Ⅰ期，主要治療方式為手術(shù)及對有高危因素的患者聯(lián)合術(shù)后輔助放化療，5年生存率可達90%[1]。但是，部分患者腫瘤侵犯超出子宮、伴隨區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或出現(xiàn)復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，需要進行化療、內(nèi)分泌治療、放療等。婦科腫瘤組織(gynecologic oncology group，GOG)GOG107、GOG163多項臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，多柔比星聯(lián)合順鉑治療晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的有效率(overall response rate，ORR)、無進展生存時間(progression-free survival，PFS)、總生存時間(overall survival，OS)明顯優(yōu)于多柔比星或順鉑單藥[2-3]，可作為晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移子宮內(nèi)膜癌的一線治療方案，但是其毒副作用較大，限制患者多療程治療，特別對年齡較大、合并基礎(chǔ)疾病的患者。多柔比星脂質(zhì)體通過增加組織器官靶向性、增加藥物穩(wěn)定性及溶解度、提高治療指數(shù)、減少心臟毒性等，較多柔比星具有更好的療效和較低的毒性。大量研究顯示，多柔比星脂質(zhì)體在晚期卵巢癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌等腫瘤中療效顯著，耐受性良好，已廣泛用于臨床[4-6]。同時，SANTIN等[7]研究發(fā)現(xiàn)，卡鉑治療子宮內(nèi)膜癌的療效與順鉑相當，不良反應(yīng)少。筆者在本研究中旨在評估多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑治療晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移子宮內(nèi)膜癌的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2014年6月—2016年6月于我院住院治療的21例子宮內(nèi)膜癌患者，經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)確診為子宮內(nèi)膜腺癌，年齡46～78歲，中位年齡65歲，僅1例患者美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分為2分，其他患者ECOG評分為0或1分。按國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)2009年分期標準：Ⅲ期5例，Ⅳ期2例，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移14例。病理分級：I級4例，II級7例，III級10例。14例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中，有10例接受過三維后裝放療和(或)盆腔放療作為術(shù)后輔助治療，5例接受過術(shù)后輔助化療。入組患者既往使用蒽環(huán)類藥物[累積劑量≤350 mg·(m2)-1]間隔至少12個月，使用鉑類藥物間隔至少6個月，放療間隔至少1個月。排除標準包括合并其他惡性腫瘤、感染未控、出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移、慢性腎功能不全(血清肌酐清除率>1.25倍正常值)、肝功能損傷(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>3倍正常值)、心臟疾病(嚴重的心律失常、美國紐約心臟病協(xié)會心功能分級>2或左心室射血分數(shù)<50%)。

1.2治療方法 所有患者均給予多柔比星脂質(zhì)體30 mg·(m2)-1(商品名：里葆多，上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20084432，規(guī)格：20 mg)+卡鉑(商品名：注射用卡鉑，齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10920028，規(guī)格：100 mg)血藥濃度-時間曲線下面積(area under the curve，AUC)=5聯(lián)合化療，化療第1天靜脈注射，每3周為1個周期。每例患者完成2～6個周期化療，每周期評估不良反應(yīng)，每2個周期評價療效。若出現(xiàn)中性粒細胞<1.5×109·L-1、血紅蛋白<100 g·L-1、血小板<100×109·L-1或按世界衛(wèi)生組織(WHO)化療藥物毒性反應(yīng)分級標準≥2級的毒副反應(yīng)，根據(jù)患者的恢復(fù)情況，下一周期化療最多可延遲2周。持續(xù)超過7 d的骨髓IV度抑制，化療藥物需減量20%，若病情進展或出現(xiàn)不能耐受不良反應(yīng)，則停止該方案化療。

1.3觀察指標 治療期間密切觀察臨床癥狀、體征及生活質(zhì)量；每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖；每周期治療前復(fù)查CA125、心電圖、心臟彩超；每2周期化療后復(fù)查胸部CT、全腹部CT或MRI評價療效。

1.4研究目標 研究首要目標是評價該化療方案的ORR，按照實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)1.0版：完全緩解(complete response，CR)：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標志物正常，至少維持4周；部分緩解(partial response，PR)：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或增大未達PD；疾病進展(progressive disease，PD)：靶病灶最大徑之和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。ORR=(CR+PR)/可評價病例數(shù)。次要目標是評估PFS、安全性及可行性。PFS指患者入組開始至腫瘤進展或死亡的時間。按照美國國家癌癥研究所-常見毒性反應(yīng)標準(National Cancer Institute-Common Toxicity Response Standard，NCI-CTC)3.0版評價毒性反應(yīng)。所有入組患者超過50%完成6個周期化療，則認為該方案具有可行性。

2 結(jié)果

2.1療效評價 21例患者均可進行療效評價，分別完成2～6個周期，共114個周期化療。17例患者完成6個周期化療，其他4例患者中，3例出現(xiàn)腫瘤進展終止治療，1例因經(jīng)濟原因完成4個周期后終止治療。其中，CR患者2例，PR患者10例，SD患者6例，PD患者3例，ORR為57.1%(12/21)。PFS中位時間為9.2個月。

2.2不良反應(yīng)情況 根據(jù)NCI-CTC3.0版標準，21例患者均可評估不良反應(yīng)，無患者因不良反應(yīng)終止治療。主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性及胃腸道反應(yīng)，見表1。僅1例患者出現(xiàn)Ⅳ度白細胞減少，給予粒細胞集落刺激因子300 μg皮下注射， 每12 h 1次，3 d后血常規(guī)恢復(fù)正常，無需調(diào)整化療藥物劑量，下一周期化療后給予粒細胞集落刺激因子預(yù)防性治療，未再出現(xiàn)Ⅳ度白細胞減少。Ⅲ度白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少的發(fā)生例數(shù)分別為3，1，1例，給予粒細胞集落刺激因子、促紅細胞生成素、白細胞介素-11對癥治療后恢復(fù)正常。17例患者出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，其中5例為Ⅱ度胃腸道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，加強止吐護胃治療后好轉(zhuǎn)。2例患者發(fā)生Ⅱ度口腔黏膜炎，給予黏膜保護劑及維生素B治療后好轉(zhuǎn)。1例患者出現(xiàn)Ⅰ度手足綜合征，給予維生素B及尿素軟膏局部涂抹后好轉(zhuǎn)。1例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶Ⅰ度升高，加強護肝治療后恢復(fù)正常。未觀察到腎臟毒性及心臟毒性反應(yīng)。

表1患者化療不良反應(yīng)情況

Tab.1Adverseeffectsofchemotherapyinthepatients例，n=21

不良反應(yīng)Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度合計白細胞減少4113119血紅蛋白減少1161018血小板減少1021013胃腸道反應(yīng)1250017口腔黏膜炎12003手足綜合征10001乏力40004脫發(fā)71008肝臟毒性10001腎臟毒性00000心臟毒性00000

3 討論

在歐洲，子宮內(nèi)膜癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，每年100 000人中有16例發(fā)病，死亡率可達25%[8]。在中國，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率僅次于宮頸癌，雖然大部分患者獲得早期診斷、早期治療，預(yù)后較好，但仍有很多患者分期較晚或出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。晚期和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后較差，平均生存時間不超過12個月[9]?；熓峭砥诨驈?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移子宮內(nèi)膜癌患者的主要治療方式，但是目前尚無明確的標準治療，特別對于高齡、合并基礎(chǔ)疾病的患者，如何選擇最佳化療方案一直是研究的熱點。

GOG107研究入組299例晚期和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移子宮內(nèi)膜癌患者，結(jié)果顯示多柔比星聯(lián)合順鉑化療的ORR為42%，CR高達19%，中位PFS為5.7個月，中位OS為9個月[2]。GOG163研究顯示，多柔比星聯(lián)合順鉑化療的ORR為40%，中位PFS為7.2個月，中位OS為12.6個月[3]。這兩項研究為多柔比星聯(lián)合順鉑成為晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移子宮內(nèi)膜癌一線化療方案奠定了基礎(chǔ)。研究同時發(fā)現(xiàn)聯(lián)合化療的血液學(xué)毒性和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較高，限制部分患者臨床應(yīng)用，特別是老年、肥胖、高血壓、糖尿病患者等，降低療效，明顯影響患者預(yù)后。研究者們期望發(fā)現(xiàn)更高效低毒的治療方案，提高患者生存質(zhì)量，為晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移子宮內(nèi)膜癌患者提供更多選擇。

多柔比星脂質(zhì)體是將傳統(tǒng)藥物多柔比星經(jīng)包封制備成納米級長循環(huán)脂質(zhì)體，顯著提高藥物在肝、脾、肺、骨髓等組織器官及血供豐富的腫瘤組織的靶向性，明顯增加藥物作用時間，難以被吞噬能力較弱的心肌細胞吸收，從而大大降低其心臟毒性[10]。多柔比星脂質(zhì)體在各腫瘤中的應(yīng)用激起了研究者們的興趣。2004年一項Ⅲ期臨床研究入組509例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，隨機分為多柔比星脂質(zhì)體組或多柔比星組，兩組的PFS、OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義，然而多柔比星組的心臟毒性、血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)及脫發(fā)發(fā)生率顯著高于多柔比星脂質(zhì)體組，多柔比星脂質(zhì)體組的手足綜合征、口腔黏膜炎發(fā)生率略高于多柔比星組[6]，這提示多柔比星脂質(zhì)體與多柔比星療效相當，但毒副反應(yīng)明顯降低。FERRERO等[11]研究多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑化療在鉑類敏感晚期卵巢癌患者中的療效，發(fā)現(xiàn)總反應(yīng)率可達63%，CR高達38%，中位PFS為9.4個月，中位OS為32個月，毒副反應(yīng)較小且發(fā)生率低。這一研究數(shù)據(jù)極大鼓舞了研究者的信心，2009年P(guān)IGNATA等[4]報道多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑治療晚期卵巢癌的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，證實該方案作為晚期卵巢癌的一線治療有效率高，耐受性較好。

2007年一項多中心Ⅱ期臨床試驗入組42例晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者，給予多柔比星脂質(zhì)體[40 mg·(m2)-1+卡鉑(AUC=5)聯(lián)合化療，每4周為1周期，結(jié)果顯示ORR高達59.5%，中位PFS為52.9周，中位OS為80.1周，Ⅲ度/Ⅳ度中性粒細胞減少率、血紅蛋白減少率、血小板減少率為33%/14%、31%/2%、17%/5%，Ⅲ度手足綜合征發(fā)生率為5%，Ⅱ度脫發(fā)發(fā)生率為5%，僅1例患者發(fā)生Ⅲ度心律失常，余患者未見明顯心臟毒性[12]。VOLGGER等[13]研究非聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)修飾的多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑治療晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的療效，給予非PEG多柔比星脂質(zhì)體[60 mg·(m2)-1+卡鉑(AUC=5)聯(lián)合化療，每3周為1個周期，結(jié)果顯示ORR為44%，中位PFS為7.2個月，中位OS為14.7個月，主要的Ⅲ度、Ⅳ度不良反應(yīng)為血液毒性，僅1例患者出現(xiàn)明顯心臟毒性，主要表現(xiàn)為左室射血分數(shù)下降超過20%。本研究入組21例子宮內(nèi)膜腺癌患者，結(jié)合該方案在卵巢癌中的研究及應(yīng)用，給予多柔比星脂質(zhì)體[30 mg·(m2)-1+卡鉑(AUC=5)，每3周為1個周期，ORR為57.1%，PFS中位時間為9.2個月。但本實驗結(jié)果顯示毒副反應(yīng)更小，僅1例患者出現(xiàn)Ⅳ度白細胞減少，Ⅲ度白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少的發(fā)生例數(shù)分別為3，1，1例，Ⅱ度胃腸道反應(yīng)5例，Ⅱ度口腔黏膜炎2例，僅1例患者出現(xiàn)Ⅰ度手足綜合征，1例患者出現(xiàn)Ⅰ度肝臟毒性，未觀察到明顯心臟毒性及腎臟毒性，沒有患者因不良反應(yīng)明顯延遲化療時間。研究繼續(xù)觀察患者OS，并期望入組更多患者，獲得更多有價值的臨床數(shù)據(jù)，為該方案在晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用提供依據(jù)。

綜上所述，多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑治療晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移子宮內(nèi)膜癌有效率較高，不良反應(yīng)發(fā)生率低，患者耐受性良好，可作為這類患者較好的選擇方案之一，其作為一線治療方案應(yīng)用于臨床仍需進一步研究證實。