蒙特卡羅模擬法優(yōu)化預(yù)防胸外科手術(shù)部位感染的頭孢菌素給藥方案

宋香清，龍明輝，曹麗芝

(湖南省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 410013)

外科手術(shù)部位感染(surgical site infections，SSIs)至今仍是臨床面臨的一大問題，其發(fā)生率在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)高達(dá)5.6%，在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的美國與德國也分別達(dá)到2.6%和1.6%[1-3]。SSIs不僅增加了住院時(shí)間與醫(yī)療成本，與那些經(jīng)歷相同手術(shù)而沒有發(fā)生SSIs的患者相比，SSIs的發(fā)生也增加了患者的發(fā)病率和病死率[4-6]。圍手術(shù)期抗菌藥物預(yù)防目前已成為降低SSIs發(fā)生率的一種重要及常規(guī)手段，如應(yīng)用合理，其發(fā)生率減少可高達(dá)50%[7]。2015年版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》推薦在胸外科手術(shù)中使用第1，2代頭孢菌素預(yù)防手術(shù)過程污染，但對(duì)具體的給藥方案(包括給藥劑量、頻次、重復(fù)給藥間隔(必要時(shí))等)卻并未明確指出[8]。而且目前也仍然缺乏有關(guān)這類抗菌藥物用于胸外科手術(shù)抗菌預(yù)防方案優(yōu)化的研究資料。鑒于此，筆者將以在外科預(yù)防中具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的1，2代頭孢菌素的代表頭孢唑林和頭孢呋辛為例，利用蒙特卡羅模擬優(yōu)化兩藥用于胸外科手術(shù)的預(yù)防方案，以期為臨床合理選擇抗菌預(yù)防方案提供參考，同時(shí)也為其他抗菌藥物被選擇作為外科預(yù)防的替代藥物時(shí)其方案的制定提供方法上的借鑒。

1 材料與方法

1.1外科抗菌預(yù)防的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)目標(biāo) 至今，國內(nèi)外對(duì)外科抗菌預(yù)防的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(pharmacokinetics，pharmacodynamics，PK/PD)目標(biāo)仍然沒有確定。但在抗菌治療領(lǐng)域，時(shí)間依賴性抗菌藥物的抗菌活性與給藥間期內(nèi)游離藥物濃度水平位于最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)以上的時(shí)間占一個(gè)給藥間期的比例(%fT>MIC)有關(guān)，并且該值一般達(dá)到60%～70%時(shí)抗菌療效較好[9]。而對(duì)嚴(yán)重感染，給藥間期內(nèi)100%fT>MIC 甚至100%fT>4MIC的PK/PD目標(biāo)可獲得更好的臨床和微生物效果[10-12]。在可能發(fā)生污染的外科手術(shù)中，假設(shè)體表或腔道內(nèi)的定植菌被引入到手術(shù)部位，并且手術(shù)部位沒有足夠的抗菌濃度水平，那么被引入的定植菌在手術(shù)部位就有可能增殖導(dǎo)致手術(shù)污染。手術(shù)污染的發(fā)生勢必會(huì)造成不良后果，特別是涉及到諸如顱腦、心臟等重要臟器的外科手術(shù)，后果往往相當(dāng)嚴(yán)重。美國《外科抗菌預(yù)防臨床實(shí)踐指南》認(rèn)為術(shù)中應(yīng)提供足夠的血漿和組織藥物濃度水平，為此，在歷時(shí)較長的外科手術(shù)中重復(fù)給藥也是必要的[13]。而足夠的血藥濃度水平，以往研究往往將其定義為4MIC[14-16]。同時(shí)考慮到細(xì)菌污染可發(fā)生于手術(shù)全過程，故為減少或避免其發(fā)生，整個(gè)手術(shù)過程中均應(yīng)持續(xù)維持足夠的血藥濃度水平。因此，筆者將100%fT>4MIC設(shè)為外科手術(shù)過程中抗菌預(yù)防的PK/PD目標(biāo)。

1.2蒙特卡羅模擬

1.2.1fT>4MIC的數(shù)學(xué)模型 因蒙特卡洛模擬要對(duì)PK/PD目標(biāo)(即100%fT>4MIC)在各參數(shù)值及MIC下進(jìn)行達(dá)標(biāo)概率的運(yùn)算，因此涉及到%fT>4MIC的數(shù)學(xué)模型表達(dá)。由于二室與多室模型的很多PK參數(shù)數(shù)據(jù)無法完整收集，因此暫且假設(shè)上述抗菌藥物的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過程符合一室模型一級(jí)消除，那么通過零級(jí)靜脈輸注的時(shí)間依賴性抗菌藥物的fT>MIC可參考有關(guān)文獻(xiàn)[17]采用式(1)表達(dá)。

因一室模型中有如下關(guān)系：CL=K*Vd和t1/2=0.693/K，根據(jù)上式變換并類推得

假設(shè)給藥間隔為τ，那么式中，Tinf為輸注持續(xù)時(shí)間(h)；R0為零級(jí)輸注速度(用f·Dose/Tinf表示，單位mg·h-1)；Dose為每次給藥劑量(mg)；K為一級(jí)消除速率常數(shù)(h-1)；f(f=1-PBs)為游離藥物百分?jǐn)?shù)；Vd為表觀分布容積(L)；t1/2為生物半衰期(h)；CL為藥物清除率(L·h-1)。

1.2.2群體PK參數(shù)及目標(biāo)菌株的MIC群體分布值 兩藥在健康志愿者體內(nèi)的PK參數(shù)為，頭孢唑林t1/2(1.94±0.26) h，Vd(8.57±1.33) L，CL(51.53±12.21) mL·min-1；頭孢呋辛t1/2(1.19±0.23) h，Vd(18.33±3.99) L，CL(178.73±18.76) mL·min-1[18]。兩藥血漿蛋白結(jié)合率頭孢唑林為74%～86%，頭孢呋辛為31%～41%[19]。根據(jù)我國2015版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[8]以及細(xì)菌耐藥監(jiān)測報(bào)告數(shù)據(jù)[20]，金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎鏈球菌和大腸埃希菌是胸外科手術(shù)中最可能的污染菌，因此作為目標(biāo)菌用以考察方案對(duì)其預(yù)防效果。因國內(nèi)缺乏兩藥對(duì)上述各菌MIC的菌群分布值，故該值參考2017年歐洲抗菌藥敏測試委員會(huì)(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)[21]。見表1。

1.2.3蒙特卡羅模擬(Monte Carlo simulation，MCS) 根據(jù)PK/PD模型對(duì)用藥方案分別進(jìn)行蒙特卡洛模擬，當(dāng)MIC為某一特定值時(shí)，可獲得靶指數(shù)的達(dá)標(biāo)概率(probability of target attainment，PTA)；當(dāng)MIC為菌株群體的分布值時(shí)，可計(jì)算PK/PD指數(shù)對(duì)于目標(biāo)的累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(cumulative fraction of response，CFR)[22]。通過比較PTA或CFR的大小，評(píng)價(jià)和確定給藥方案，PTA最高或CFR≥90%者可能為最優(yōu)選擇。本試驗(yàn)應(yīng)用Oracle Crystal Ball(V7.2.2)軟件將各給藥方案對(duì)其目標(biāo)菌群分別進(jìn)行MCS。假設(shè)藥動(dòng)參數(shù)服從正態(tài)分布，MIC服從自定義分布，f服從均勻分布，Tinf取值0.5 h，運(yùn)行計(jì)算5000例次，置信區(qū)間為95%。直接采用MIC的菌群分布值，計(jì)算頭孢唑林1，2和3 g與頭孢呋辛0.75，1.5 g給藥后1，2，3，4，5，6 h內(nèi)對(duì)抗各目標(biāo)菌達(dá)到100%fT>4MIC的CFR。

2 結(jié)果

頭孢唑林與頭孢呋辛不同給藥劑量給藥后在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)內(nèi)對(duì)各目標(biāo)菌的CFR。見表2。

3 討論

根據(jù)PK/PD模型對(duì)給藥方案進(jìn)行蒙特卡羅模擬以評(píng)價(jià)和優(yōu)化抗菌方案在抗菌治療領(lǐng)域已相當(dāng)普遍，但利用其探討外科抗菌預(yù)防方案卻相對(duì)缺乏。隨著細(xì)菌對(duì)抗菌藥物敏感性的持續(xù)性變遷，以前外科抗菌預(yù)防用的經(jīng)驗(yàn)方案如今也可能漸漸失去預(yù)防效果。因此探討或動(dòng)態(tài)擬定合理的預(yù)防方案顯得非常重要。蒙特卡羅模擬通過對(duì)各因素的隨機(jī)模擬可匹配出符合要求的方案，在藥學(xué)界已成為選擇優(yōu)化抗菌方案的一種重要手段[23]。筆者利用PK/PD理論和蒙特卡羅模擬根據(jù)《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南》與美國《外科抗菌預(yù)防臨床實(shí)踐指南》推薦的用法用量對(duì)頭孢唑林1，2，3 g和頭孢呋辛0.75，1.5 g用于胸外科手術(shù)抗菌預(yù)防的效果做了理論上的預(yù)測。美國《外科抗菌預(yù)防臨床實(shí)踐指南》指出，一般體質(zhì)量的患者外科抗菌預(yù)防使用頭孢唑林2 g即可，當(dāng)體質(zhì)量大于120 kg，則應(yīng)增加至3 g。但研究顯示體質(zhì)量相似的肥胖患者圍手術(shù)期使用頭孢唑林2，3 g的90 d切口感染率相似[24]。提示頭孢唑林2，3 g的預(yù)防效果相似。本文數(shù)據(jù)也提示，除大腸埃希菌外，2與3 g頭孢唑林對(duì)其他目標(biāo)菌在給藥后的相同時(shí)間內(nèi)能獲得基本持平的CFR。推測3 g頭孢唑林并不能有效增加目標(biāo)菌的抗菌藥物暴露水平。這與上述研究結(jié)果相似。

關(guān)于術(shù)中追加間隔，《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2015版并未指出，僅指出手術(shù)時(shí)間較短者(<2 h)術(shù)前預(yù)防用抗菌藥物一劑即可，如>3 h或超過所用藥物半衰期的2倍以上，術(shù)中應(yīng)追加一次。而美國《外科抗菌預(yù)防臨床實(shí)踐指南》指出頭孢唑林2或3 g，在歷時(shí)較長的外科手術(shù)中術(shù)中均應(yīng)每4 h追加一次。研究顯示，對(duì)于通常手術(shù)歷時(shí)短于4 h的肥胖外科手術(shù)術(shù)前頭孢唑林2 g單次給藥即可對(duì)甲氧西林敏感的葡萄球菌(meticillin-susceptible S.aureus，MSSA)達(dá)到足夠的組織濃度水平(>MSSA的MIC)并可持續(xù)到給藥后4.8 h，術(shù)中無需重復(fù)及3或4 g的大劑量給藥[25]。提示當(dāng)手術(shù)時(shí)間短于4 h時(shí)，術(shù)前頭孢唑林2 g單次給藥即可，長于4 h時(shí)術(shù)中應(yīng)每隔4 h追加頭孢唑林2 g。本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也顯示，頭孢唑林3 g對(duì)于金黃色葡萄球菌在給藥后4 h內(nèi)能完全達(dá)到，頭孢唑林2 g能基本達(dá)到≥90%的CFR。據(jù)此推測，頭孢唑林2 g對(duì)于手術(shù)短于4 h者術(shù)前給藥一次即可，否則術(shù)中應(yīng)每隔4 h重復(fù)追加一劑。這與上述研究結(jié)果相似。其實(shí)，即使頭孢唑林1 g對(duì)金黃色葡萄球菌也能在給藥后3 h內(nèi)達(dá)到≥90%的CFR。因此，對(duì)于以金黃色葡萄球菌為污染菌的胸外科手術(shù)，當(dāng)手術(shù)時(shí)間短于3 h時(shí)頭孢唑林1 g術(shù)前給藥一次即可，超過3 h或超過該藥半衰期(t1/2約為1.94 h)2倍(約4 h)以上，術(shù)中應(yīng)追加一劑。這與我國《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》2015版相符，也符合《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南》中有關(guān)頭孢唑林用于外科手術(shù)預(yù)防感染的推薦用法用量。

表1頭孢唑林與頭孢呋辛對(duì)各目標(biāo)菌株的MIC群體分布值

Tab.1MICpopulationdistributionsofcefazolinandcefuroximeonthetargetedorganisms%

藥物與菌種分離菌株MIC群體分布值/(μg·mL-1)0.0040.0080.0160.0320.0640.1250.250.51頭孢唑林 金黃色葡萄球菌19 25200000.0931.86517.02240.87924.507 大腸埃希菌285000000012.98245.965 凝固酶陰性葡萄球菌---------- 肺炎鏈球菌2090006.7070.3314.352.872.391.44頭孢呋辛 金黃色葡萄球菌11 891000.0170.0250.0170.4633.05310.63860.996 大腸埃希菌96 01600.0010.0010.0010.0050.0970.1681.5364.816 凝固酶陰性葡萄球菌42600001.17416.19711.97211.26814.789 肺炎鏈球菌32 8290.0373.55213.53731.01816.6354.3654.3743.4152.601藥物與菌種分離菌株MIC群體分布值/(μg·mL-1)248163264128256512頭孢唑林 金黃色葡萄球菌19 2524.5611.2990.940.8156.9760001.044 大腸埃希菌28523.5099.4744.2111.7541.4040.3510.35100 凝固酶陰性葡萄球菌---------- 肺炎鏈球菌2090.960.960000000頭孢呋辛 金黃色葡萄球菌11 89112.1351.9681.0517.4852.0770.00800.0670 大腸埃希菌96 01621.72048.59315.0503.3333.9570.2740.2710.1020.076 凝固酶陰性葡萄球菌42615.02312.9118.6851.6435.869000.4690 肺炎鏈球菌32 8292.1087.0219.6441.6630.0240000

-通過EUCAST數(shù)據(jù)庫或其他來源無法獲取目標(biāo)菌株的MIC群體分布數(shù)據(jù)

- indicates that MIC population distribution data of the targeted strains can not be obtained from the EUCAST database or other sources

表2各藥不同劑量給藥后不同時(shí)間點(diǎn)內(nèi)對(duì)抗目標(biāo)菌的CFR

Tab.2CFRsofthetesteddrugsagainstthetargetedorganismsatdifferentdosesandtimepointsafterinfusion%

藥物與劑量對(duì)不同目標(biāo)菌的CFR金黃色葡萄球菌給藥后/h123456大腸埃希菌給藥后/h123456頭孢唑林 1 g93.792.890.886.276.760.688.382.272.057.237.218.9 2 g91.891.290.789.687.482.994.992.088.181.771.557.1 3 g91.291.190.690.189.286.996.395.192.488.682.772.5頭孢呋辛 0.75 g90.185.768.715.95.681.6541.023.16.32.00.70.1 1.5 g89.688.785.667.426.98.5180.962.525.77.02.60.7藥物與劑量對(duì)不同目標(biāo)菌的CFR凝固酶陰性葡萄球菌給藥后/h123456肺炎鏈球菌給藥后/h123456頭孢唑林 1 g------99.599.198.798.197.696.6 2 g------99.999.899.599.098.698.1 3 g------100.0100.099.999.799.298.8頭孢呋辛 0.75 g77.469.656.742.732.620.683.481.279.677.174.070.2 1.5 g85.979.768.454.041.931.490.986.381.579.577.073.9

頭孢唑林用于以大腸埃希菌和肺炎鏈球菌為污染菌的胸外科手術(shù)的抗菌預(yù)防效果，目前仍缺乏足夠的臨床資料可供參考。從文中數(shù)據(jù)可知，對(duì)于大腸埃希菌，頭孢唑林1 g在給藥后6 h內(nèi)任意時(shí)間點(diǎn)均未達(dá)到≥90%的CFR，2 g僅在給藥后2 h內(nèi)，3 g僅在給藥后3 h內(nèi)能達(dá)到≥90%的CFR。提示在以大腸埃希菌為污染菌的胸外科手術(shù)中，需使用2 g及以上的頭孢唑林才可能達(dá)到抗菌預(yù)防目的，如手術(shù)時(shí)間短于2 h，術(shù)前頭孢唑林2或3 g給藥一劑即可；如長于2 h或更長時(shí)，術(shù)中應(yīng)每隔2～3 h重復(fù)追加頭孢唑林2或3 g以使目標(biāo)菌充分暴露在足夠的抗菌藥物濃度水平下。相反，對(duì)于肺炎鏈球菌，頭孢唑林1 g即可在給藥后6 h內(nèi)持續(xù)達(dá)到≥90%的CFR。推測對(duì)以肺炎鏈球菌為污染菌的胸外科手術(shù)，只要手術(shù)時(shí)間短于6 h頭孢唑林1 g術(shù)前單次給藥就足以達(dá)到抗菌預(yù)防目的。但實(shí)踐中并不能確定污染手術(shù)的具體菌種，因此也就無法根據(jù)菌種精確制定抗菌預(yù)防方案。因此在胸外科手術(shù)中為達(dá)到抗菌預(yù)防目的，如手術(shù)歷時(shí)較短(<2～3 h)，筆者推薦術(shù)前單劑頭孢唑林2或3 g即可；如手術(shù)時(shí)間長于3 h，術(shù)中應(yīng)每隔3 h左右追加2 g，或每隔4 h左右追加3 g。

頭孢呋辛用于胸外科手術(shù)的抗菌預(yù)防效果國內(nèi)外可用的臨床資料較為有限。國內(nèi)僅少數(shù)研究顯示頭孢呋辛用于胸外科手術(shù)預(yù)防感染的有效性[26-27]。但本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，對(duì)各目標(biāo)菌，即使頭孢呋辛1.5 g幾乎在給藥后6 h內(nèi)的任意時(shí)間點(diǎn)也無法達(dá)到≥90%的CFR。提示，頭孢呋辛1.5 g用于預(yù)防胸外科手術(shù)部位感染可能并無良效。這與上述研究結(jié)果相駁。但必須注意的是，上述研究結(jié)果是基于十幾年前的細(xì)菌藥物敏感性得到的，隨著時(shí)間的推移，持續(xù)的細(xì)菌耐藥性變遷可能會(huì)導(dǎo)致以前的研究結(jié)果對(duì)現(xiàn)在并不具有代表性。因此，應(yīng)注意不同地區(qū)或醫(yī)院得到的分離菌即使對(duì)同一種抗菌藥物其敏感性也是有差異的，這種差異也可能導(dǎo)致不同地區(qū)間頭孢呋辛預(yù)防效果的差異。因此在某一地區(qū)或醫(yī)院頭孢呋辛抗菌預(yù)防效果不佳，或許在另一地區(qū)或醫(yī)院可獲得較好的效果。同時(shí)，由于延長輸注給藥可在不改變藥物劑量的情況下改善β-內(nèi)酰胺類抗生素的PK/PD性能，現(xiàn)已被推薦用于外科抗菌預(yù)防[28]。因此，傳統(tǒng)輸注顯示頭孢呋辛預(yù)防效果不理想，也許延長輸注能增加其PK/PD性能。

筆者雖對(duì)兩藥不同劑量下用于胸外科手術(shù)的抗菌預(yù)防效果作了初步預(yù)測，但有幾點(diǎn)值得注意：①外科預(yù)防PK/PD目標(biāo)閾值的設(shè)立。目前建立的PK/PD目標(biāo)閾值均來源于抗菌治療領(lǐng)域而非外科預(yù)防領(lǐng)域，在外科預(yù)防領(lǐng)域尚無完全認(rèn)可的PK/PD目標(biāo)閾值可供參考。但研究顯示足夠的藥物濃度水平對(duì)切口感染的重要性以及低濃度水平與高感染發(fā)生率有顯著相關(guān)性[29]；在抗菌治療領(lǐng)域100%fT>MIC或100%fT>4MIC的PK/PD目標(biāo)可顯著增加臨床及微生物學(xué)效果[10-12]；同時(shí)美國《外科抗菌預(yù)防臨床實(shí)踐指南》推薦術(shù)中應(yīng)保持足夠的血漿與組織藥物濃度水平；另考慮到藥物要達(dá)到有效的組織濃度水平，其血漿濃度水平往往要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于前者。因此，手術(shù)期間血漿100%fT>4MIC應(yīng)是β-內(nèi)酰胺類抗生素外科抗菌預(yù)防的理想目標(biāo)。②個(gè)體間藥物PK參數(shù)數(shù)據(jù)的差異性。個(gè)體間藥物PK參數(shù)往往不同，由此模擬產(chǎn)生的結(jié)果也可能不同。③不同地區(qū)或醫(yī)院微生物MIC分布的差異性。因國內(nèi)缺乏相關(guān)的MIC分布數(shù)據(jù)，故筆者采用的是EUCAST數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)，但值得注意的是不同地區(qū)或不同醫(yī)院分離菌的敏感性特征可能并不完全同于該數(shù)據(jù)庫，而且不同部位的分離菌對(duì)抗菌藥物的敏感性也有差別，在本地或本院微生物MIC分布數(shù)據(jù)可用的情況下最好選擇本院的數(shù)據(jù)以準(zhǔn)確制定抗菌預(yù)防方案。④因耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的特殊性，具有該菌感染高危因素的人群與該菌高發(fā)生率的醫(yī)院并不在本研究討論中。盡管有上述限制，關(guān)于頭孢唑林與頭孢呋辛用于胸外科抗菌預(yù)防方案擬定的問題本研究還是提供了重要的參考信息，但這些方案能否在胸外科手術(shù)中達(dá)到預(yù)防目的以及頭孢呋辛能否繼續(xù)作為一線方案用于預(yù)防胸外科手術(shù)部位感染還需結(jié)合臨床。另外，文中的方法學(xué)在目前國內(nèi)原則對(duì)抗菌預(yù)防具體品種的選擇描述得模棱兩可時(shí)或是某種抗菌藥物作為替代品種用于外科抗菌預(yù)防時(shí)也有借鑒之處。