乳腺良性腫塊麥默通圍手術(shù)期應(yīng)用尖吻蝮蛇血凝酶的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析*

謝奕丹，吳曉玲，關(guān)敏婷，李娟娟，梁麗春，冼冬妍，李章明，蔣煒

(廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院1.藥學(xué)部；2.胸外乳腺科，佛山 528200)

乳腺病良性腫塊常規(guī)行麥默通(Mammotome，MMT)微創(chuàng)旋切術(shù)，圍手術(shù)期出血是常見(jiàn)的并發(fā)癥[1-2]，止血藥的使用、手術(shù)部位和方式、乳腺形態(tài)和腫塊大小及術(shù)后加壓包扎等都有影響[3-6]。與同類止血藥相比，尖吻蝮蛇血凝酶(haemocoagulase agkistrodon，HCA)為蛇毒類血凝酶，該藥可以加速傷口止血而不會(huì)引起血栓，體內(nèi)外止血效果優(yōu)良[7-8]。作者曾比較HCA不同用法用量在乳腺良性腫塊MMT微創(chuàng)旋切術(shù)(以下簡(jiǎn)稱MMT手術(shù))圍手術(shù)期的應(yīng)用，結(jié)論顯示：術(shù)前給HCA 2 U與術(shù)前術(shù)后各給HCA 1 U在預(yù)防MMT手術(shù)圍手術(shù)期出血的療效及安全性相似，而分開(kāi)給藥增加了患者的平均給藥費(fèi)用，經(jīng)濟(jì)性較差[9]。同時(shí)，筆者在臨床實(shí)踐中觀察到部分MMT手術(shù)患者不使用HCA術(shù)后也未見(jiàn)明顯出血，因此，MMT手術(shù)術(shù)前常規(guī)使用HCA的必要性值得商榷。近期也有臨床藥師提出類似觀點(diǎn)，但欠缺相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[10-12]。筆者開(kāi)展本研究，目的在于進(jìn)一步探討MMT手術(shù)圍手術(shù)期使用HCA預(yù)防出血的必要性，為該類手術(shù)患者制定臨床路徑用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇我院胸外乳腺科2017年1—12月收治的乳腺良性腫塊女性患者，按照上述標(biāo)準(zhǔn)納入240例，患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為甲、乙兩組，每組120例。乳腺病變的超聲及X線診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照北美放射學(xué)會(huì)制定的乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Breast Imagine Reporting and Data System，BI-RADS)標(biāo)準(zhǔn)分為6級(jí)。0級(jí)：超聲不能有效評(píng)價(jià)病變，需其他檢查診斷；Ⅰ級(jí)：正常，無(wú)病變；Ⅱ級(jí)：良性發(fā)現(xiàn)，如囊腫等；Ⅲ級(jí)：良性可能，如纖維腺瘤等，短期內(nèi)隨診或借助其他檢查；Ⅳ級(jí)：不排除惡性，有惡性的可能，Ⅳa：低度可疑，Ⅳb：中度可疑，Ⅳc：高度但不肯定；Ⅴ級(jí)：高度可疑惡性，聲像圖表現(xiàn)為惡性征象；Ⅵ級(jí)：已知乳腺癌，穿刺證實(shí)為乳腺癌。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65歲；術(shù)前行乳腺彩超，BI-RADS分級(jí)Ⅱ～Ⅳa級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前檢查提示有出血傾向；有凝血障礙等血液系統(tǒng)疾病或血栓?。话肽陜?nèi)使用過(guò)抗凝血藥物；彩超可疑血管瘤。本研究通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)患者簽署知情同意書。兩組患者年齡、超聲分級(jí)、腫塊位置、腫塊直徑等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。見(jiàn)表1。

1.2治療方法 所有患者入院后行MMT手術(shù)，甲組：靜脈推注1次注射用HCA凍干粉注射劑(北京康辰藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080633，規(guī)格：每支1 U) 2 U，乙組：MMT術(shù)前不用HCA。除上述差別外，其他處理均相同。

1.3觀察指標(biāo)及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1療效觀察 術(shù)中平均出血量、術(shù)中出血率、術(shù)后出血率；治療有效率(%)=(1-圍手術(shù)期出血例數(shù)/總例數(shù))×100%，術(shù)中或術(shù)后出血均計(jì)為圍手術(shù)期出血；出血判斷標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)中反復(fù)負(fù)壓抽吸仍有血液，或出血量估計(jì)>10 mL則為術(shù)中出血；術(shù)后瘀斑、血腫或活動(dòng)性出血等為術(shù)后出血[13]。

1.3.2安全性觀察 計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。不良反應(yīng)是指患者使用HCA當(dāng)時(shí)或使用后出現(xiàn)皮疹、胸悶、呼吸困難等及其他過(guò)敏樣反應(yīng)；不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：按肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)及肯定無(wú)關(guān)5級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，前3項(xiàng)記為不良反應(yīng)。

1.3.3經(jīng)濟(jì)性判斷 住院平均天數(shù)、平均藥物費(fèi)用、平均給藥費(fèi)用。給藥費(fèi)用指靜脈給藥等材料及護(hù)理費(fèi)用?？偝杀?藥物費(fèi)用+給藥費(fèi)用+檢查費(fèi)用+手術(shù)及治療費(fèi)用，由于交通及食宿等非醫(yī)療費(fèi)用、患者工資損失等間接成本以及疼痛等其他隱性成本評(píng)價(jià)困難，故不予統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1療效評(píng)價(jià) 術(shù)后兩組患者均無(wú)出血；兩組患者的術(shù)中平均出血量、術(shù)中出血率及治療有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示術(shù)前靜脈推注HCA預(yù)防MMT手術(shù)圍手術(shù)期出血療效不明顯。見(jiàn)表2。

2.2安全性評(píng)價(jià) 兩組患者均未觀察到明顯不良反應(yīng)。

2.3經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià) 兩組的住院平均天數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但甲組的平均藥物費(fèi)用、平均給藥費(fèi)用均明顯高于乙組(P<0.01)。經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)不能單看成本高低，而要看單位治療效果需要的費(fèi)用高低，成本-效果分析是目前比較常用、成熟的分析方法，對(duì)兩組的成本-效果分析見(jiàn)表3，4。表4數(shù)據(jù)顯示，乙組具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。藥物治療成本中的不確定因素會(huì)影響結(jié)論的可靠，這可通過(guò)敏感度分析來(lái)避免。假設(shè)將給藥費(fèi)用增加10%、檢查、手術(shù)及治療費(fèi)用增加5%，而把藥品費(fèi)用下降10%，其結(jié)果同樣顯示乙組仍有成本-效果優(yōu)勢(shì)。見(jiàn)表5。

表1兩組患者的一般資料

組別年齡/歲范圍平均超聲分級(jí)/例Ⅱ級(jí)Ⅲ級(jí)Ⅳ級(jí)腫塊位置/例左側(cè)右側(cè)雙側(cè)腫塊直徑/cm范圍平均甲組20～6337.58±9.6430891555870.46～9.602.34±1.69乙組18～6337.77±9.9734851596010.50～0.812.39±1.64t/χ20.144 80.340 94.674 20.268 3P0.885 00.559 30.096 60788 7

表2兩組患者療效的比較

組別術(shù)中平均出血量/mL術(shù)中出血例%治療有效例%甲組2.13±0.7400.00120100.00乙組2.22±1.4710.8311999.17U/χ2 -0.095 8 0.002 1P 0.923 7 1.0000 0.963 5

表3兩組患者住院成本比較

組別住院平均天數(shù)/d平均藥物費(fèi)用平均給藥費(fèi)用元甲組4.87±2.14407.56±596.0140.33±9.86乙組5.03±1.73120.20±221.5734.56±3.74U -1.198 5 -12.767 5 -12.371 4P 0.230 7 0.000 0 0.000 0

表4兩組患者的成本-效果分析的比較

組別療程/d藥物費(fèi)用給藥費(fèi)用檢查費(fèi)用元甲組4.87±2.14407.56±596.0140.33±9.86807.6乙組5.03±1.73120.20±221.5734.56±3.74807.6組別手術(shù)及治療費(fèi)用總成本元有效率/%成本/效果比?1甲組1060.52315.99100.0023.16乙組1060.52022.8699.1720.40

*1成本/效果比=總成本/有效率

*1cost /effectiveness ratio=total cost / effective rate

表5 兩組患者敏感度分析

3 討論

HCA說(shuō)明書的適應(yīng)證是輔助用于外科手術(shù)淺表面創(chuàng)面滲血的止血，據(jù)此，HCA可以用于MMT手術(shù)圍手術(shù)期，但是否符合藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原則呢？筆者通過(guò)比較MMT手術(shù)圍手術(shù)期術(shù)前是否使用HCA(甲組：術(shù)前靜脈推注HCA 2 U，乙組：不用HCA)的療效、安全性及經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果顯示：兩組的平均術(shù)中出血量、術(shù)中出血率、術(shù)后出血率、不良反應(yīng)發(fā)生率、住院平均天數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但甲組的平均藥物費(fèi)用和平均給藥費(fèi)用均顯著高于乙組(P<0.01)，乙組具有成本-效果優(yōu)勢(shì)。該結(jié)果提示MMT手術(shù)術(shù)前使用HCA預(yù)防出血療效不明顯，安全性好，但經(jīng)濟(jì)性差，沒(méi)有常規(guī)使用的必要。目前有不少文獻(xiàn)報(bào)道HCA在預(yù)防圍手術(shù)期出血具有較好的療效和安全性[14]，也有報(bào)道神經(jīng)外科手術(shù)應(yīng)用HCA對(duì)降低術(shù)后血腫發(fā)生而增加的成本是值得的[15]。本研究的結(jié)果與上述報(bào)道略有不同，但并不矛盾，原因分析如下：①手術(shù)類型不同：應(yīng)用HCA的大多數(shù)手術(shù)均為較大型的手術(shù)，既有胸腹部、骨關(guān)節(jié)、泌尿外科手術(shù)，也有婦產(chǎn)科手術(shù)，如羅彬等[16]報(bào)道腹部手術(shù)未應(yīng)用HCA時(shí)術(shù)中出血量約139 mL，術(shù)后出血量約143 mL，遠(yuǎn)大于本研究中MMT手術(shù)的術(shù)中和術(shù)后出血量。因此，考慮HCA的預(yù)防作用主要體現(xiàn)在圍手術(shù)期出血量較大的手術(shù)，而小手術(shù)由于本身出血量小，HCA的止血作用就不明顯了，這可能是研究結(jié)果不同的主要原因。②手術(shù)操作手法不同：謝丹等[17]報(bào)道該院通過(guò)改進(jìn)MMT手術(shù)術(shù)前血管探查、術(shù)中彩超監(jiān)測(cè)和術(shù)后加壓包扎等措施，術(shù)后血腫發(fā)生率由37.5%降低到5%。本院MMT手術(shù)的術(shù)中和術(shù)后出血率(0.00%～0.01%)均較小，低于國(guó)內(nèi)(54.9%)[18]和國(guó)外報(bào)道(0.0%～18.0%)[19]，考慮與本院開(kāi)展該類手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，改進(jìn)了手術(shù)操作手法有關(guān)，與HCA使用關(guān)系不大。③研究設(shè)計(jì)不同：部分研究以自身為對(duì)照，未設(shè)置空白對(duì)照組，僅能觀察HCA的安全性，療效和經(jīng)濟(jì)性難以評(píng)價(jià)[20]；作者此前的研究?jī)H比較HCA不同用法用量在預(yù)防MMT手術(shù)圍手術(shù)期出血的不同，也不能回答HCA在該類手術(shù)應(yīng)用的必要性；而本研究設(shè)置了空白對(duì)照組，能從療效、安全性、經(jīng)濟(jì)性等多方面進(jìn)行評(píng)價(jià)該藥使用的必要性[9]。④研究對(duì)象不同：不少研究選擇對(duì)象非隨機(jī)、回顧性，例數(shù)較少(僅20例)，而本研究為隨機(jī)選擇、前瞻性，且例數(shù)較多，更有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，術(shù)前使用HCA預(yù)防乳腺良性腫塊MMT微創(chuàng)旋切術(shù)出血無(wú)明顯療效，安全性好，但經(jīng)濟(jì)性差，沒(méi)有常規(guī)使用的必要。本研究從臨床實(shí)踐出發(fā)，研究結(jié)果也較容易為臨床所接受，這可能是臨床藥師參與臨床路徑制定的一個(gè)重要探索。本研究的不足之處在于未能提示MMT手術(shù)出現(xiàn)何種特殊情況(如患者原有凝血障礙或其他易出血風(fēng)險(xiǎn)等)可能需要術(shù)前使用HCA預(yù)防出血，有待進(jìn)一步研究。