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    三氟乙胺鹽酸鹽在醫(yī)藥合成中的應(yīng)用進(jìn)展

    2019-04-01 09:49:22陳明炎戴佳亮項(xiàng)文勤張勇耀趙衛(wèi)娟
    有機(jī)氟工業(yè) 2019年1期
    關(guān)鍵詞:鹽酸鹽乙胺見(jiàn)式

    陳明炎 戴佳亮 項(xiàng)文勤 張勇耀 趙衛(wèi)娟

    (浙江省化工研究院有限公司,浙江 杭州310023)

    0 前言

    2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽,CAS 373-88-6,英文名稱為2,2,2-trifluoroethylamine hydrochloride。分子式C2H4F3N·HCl,分子質(zhì)量135.51,常溫下為淺黃色固體,熔點(diǎn)222~226 ℃,密度1.24 g/cm3,折射率1.300~1.302,在空氣中易吸潮。

    三氟乙胺鹽酸鹽在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛,由其合成的藥物中間體及其原料藥(API)可用來(lái)治療各種心血管疾病、精神疾病和免疫調(diào)節(jié)混亂等。介紹了三氟乙胺鹽酸鹽在醫(yī)藥學(xué)中的合成應(yīng)用。

    1 三氟乙胺鹽酸鹽在醫(yī)藥合成中的應(yīng)用

    1.1 心血管疾病類藥物

    Amira Pharmaceuticals公司以三氟乙胺鹽酸鹽制備的苯氧苯基化合物,類似結(jié)構(gòu)如1b[1]和N,N-二取代胺基烷基聯(lián)苯,類似結(jié)構(gòu)如2c[2],合成路線分別見(jiàn)式1和式2,均為前列腺素D2(PGD2)受體拮抗劑,能單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合使用預(yù)防和治療呼吸系統(tǒng)和心血管疾病,各種過(guò)敏或非過(guò)敏性炎癥及緩解炎癥疼痛,控制免疫及代謝混亂。

    輝瑞公司的Bell等[3]開發(fā)的多胺基取代的吡唑嘧啶系列衍生物,類似如結(jié)構(gòu)3c,為cGMP(環(huán)磷酸鳥苷)-磷酸二酯酶抑制劑,特別是5型磷酸二酯酶PDE5抑制劑。細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度的增高,會(huì)導(dǎo)致平滑肌松弛和血管擴(kuò)張,舒緩血壓。而cGMP能被cGMP-磷酸二酯酶,主要是PDE5降解成GMP。該吡唑嘧啶系列衍生物就是通過(guò)抑制cGMP活性而增高細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度,從而達(dá)到治療高血壓等疾病的目的。三氟乙胺鹽酸鹽合成3c的合成路線見(jiàn)式3。

    查爾酮是一類天然的黃酮類化合物。美國(guó)生物技術(shù)公司AtheroGenics的Worsencroft等[4]開發(fā)的磺酰胺基取代的查爾酮衍生物,結(jié)構(gòu)如4c,可以抑制血管細(xì)胞粘附分子-1(VCAM-1)的表達(dá),治療由于VCAM-1調(diào)節(jié)混亂引起的疾病。VCAM-1廣泛表達(dá)在淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞(不包括中性粒細(xì)胞),調(diào)節(jié)著一系列炎癥性疾病包括關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、哮喘、皮炎、牛皮癬、腸炎、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、腎炎及心血管疾病,如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心絞痛和小動(dòng)脈疾病等。三氟乙胺鹽酸鹽合成4c的合成路線見(jiàn)式4。

    美國(guó)必治妥施貴寶(Bristol-Myers Squibb)公司的Sulsky等[5]開發(fā)的環(huán)狀磷酸酯芴衍生物,類似結(jié)構(gòu)如5c以及Dickson等開發(fā)的吡咯烷基取代的芴衍生物[6-7],類似結(jié)構(gòu)如5d和氮雜環(huán)丁烷芴衍生物[8],與以上兩大類芴衍生物有近似的結(jié)構(gòu):中間的環(huán)狀磷酸酯或吡咯環(huán)替換成氮雜環(huán)丁烷,均具有抑制微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MTP)的作用。MTP可以刺激甘油三酯(TG)、膽甾醇酯(CE)和磷脂酰膽堿(PC)在小單層脂質(zhì)體之間的運(yùn)輸,所以通過(guò)該類化合物的藥物作用,可以降低血脂、膽固醇,預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化,治療胰腺炎、高脂血癥、高血糖、肥胖或II型糖尿病(NIDDM)等疾病。三氟乙胺鹽酸鹽可與由芴甲酸和1,4-二溴丁烷為起始原料合成的5a反應(yīng),得到中間體5b。5b可與不同的二羥基苯甲酰胺化合物反應(yīng)得到各類環(huán)狀磷酸酯芴衍生物,如5c,可與不同的吡咯烷反應(yīng)得到各類吡咯烷基芴衍生物,如5d,總的合成路線見(jiàn)式5。

    葛蘭素史克集團(tuán)的Daugan等[9]開發(fā)的N-(哌嗪苯基)聯(lián)苯甲酰胺類化合物和輝瑞公司的Chang等[10]開發(fā)的N-(苯并吡啶)聯(lián)苯甲酰胺類化合物,可抑制肝臟產(chǎn)生apoB-100(血清載脂蛋白B-100);抑制腸道產(chǎn)生乳糜微粒、apoB-48(載脂蛋白B-48)和MTP(微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)。ApoB-100是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的主要組成蛋白,LDL-C濃度過(guò)高會(huì)引起動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病。ApoB-48則是乳糜微粒的主要組成蛋白。MTP抑制劑可以降低膽固醇和甘油三酸酯濃度,并且促進(jìn)腸道脂質(zhì)的吸收。三氟乙胺鹽酸鹽可以修飾6a,得到N-(哌嗪基苯基)聯(lián)苯甲酰胺類化合物6b,合成步驟見(jiàn)式6。同樣,以三氟乙胺鹽酸鹽為原料,以類似的合成路線可以得到三氟乙胺修飾的N-(苯并吡啶)聯(lián)苯甲酰胺類化合物。

    日本富士(Fujirebio)公司的Nakashima等[11]開發(fā)了一系列以嘧啶環(huán)為核心的衍生物,如噻吩酮嘧啶衍生物和喹唑啉衍生物等,能增強(qiáng)肺部的呼吸功能,加強(qiáng)低血氧下的肺血管收縮,對(duì)于增加PaO2(動(dòng)脈血液氧氣分壓),降低PaCO2有著明顯功效。且該化合物毒性低,可以作為藥物改善低血氧和急性呼吸功能不全患者的PaO2,預(yù)防和治療低血氧癥或其導(dǎo)致的呼吸道疾病。三氟乙胺鹽酸鹽可以合成喹唑啉衍生物7b,合成路線見(jiàn)式7。

    美國(guó)必治妥施貴寶公司的Murugesan等[12-13]開發(fā)的聯(lián)苯異惡唑磺酰胺類化合物,結(jié)構(gòu)如8c,為內(nèi)皮素拮抗劑,主要用于治療高血壓,還可治療與腎臟有關(guān)的疾病如急、慢性腎功能衰竭,腎損傷、腎硬化、腎毒性等和各類缺血、缺氧性疾病。三氟乙胺鹽酸鹽可作為起始原料合成8c,合成路線見(jiàn)式8。

    激素血管緊縮素II被認(rèn)為是一種強(qiáng)力的血管加壓劑,是由血管緊張素Ⅰ在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的作用下水解產(chǎn)生的多肽物質(zhì),能使哺乳動(dòng)物產(chǎn)生高血壓。美國(guó)禮來(lái)公司(Eli lilly)的Boyd等[14]制備的苯基雜環(huán)衍生物,能有效控制、調(diào)節(jié)人體內(nèi)的血管緊縮素II活性,治療由此引起的各類疾病如高血壓、充血性心力衰竭、認(rèn)知障礙和腎功能不全導(dǎo)致的糖尿病、高血壓腎病、青光眼以及非甾體類消炎藥引起的腎臟損害等。三氟乙胺鹽酸鹽可用于合成具有以上藥效的苯基雜環(huán)衍生物9c,合成路線見(jiàn)式9。

    1.2 精神類疾病藥物

    豪夫邁·羅氏公司開發(fā)了異惡唑-吡唑的衍生物[15-16],類似結(jié)構(gòu)如10c,其可以高選擇地反相刺激γ-氨基丁酸(GABA)Aα5受體。含該系列的異惡唑-吡唑衍生物包括鹽和酯類可以用來(lái)增強(qiáng)記憶,治療和預(yù)防急、慢性神經(jīng)障礙,認(rèn)知障礙、老年癡呆癥、帕金森氏癥、精神分裂、孤獨(dú)癥和肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)等疾病。三氟乙胺鹽酸鹽及三氟乙胺為主要原料合成最后的目標(biāo)產(chǎn)物,以三氟乙胺鹽酸鹽合成10c的合成路線見(jiàn)式10。

    葛蘭素史克集團(tuán)的Eatherton等[17]開發(fā)的噠嗪系列衍生物,具有如11b的類似結(jié)構(gòu),可以抑制β-淀粉樣蛋白縮氨酸1-42(β-amyloid peptide 1-42)的產(chǎn)生,用于治療由于β-淀粉樣蛋白水平增高或堆積引起的疾病,特別是阿爾茨海默癥(老年癡呆癥)。三氟乙胺鹽酸鹽用于修飾藥物分子,最后形成目標(biāo)化合物11b,合成路線見(jiàn)式11。該集團(tuán)的Parr等[18]開發(fā)出新型組胺H3受體拮抗劑和反興奮劑,為四氫苯并吖庚因系列化合物,也能治療神經(jīng)和精神方面的疾病,如阿爾茨海默癥和神經(jīng)退化性疾病所導(dǎo)致的認(rèn)知障礙。三氟乙胺鹽酸鹽可以制備四氫苯并吖庚因12d,合成路線見(jiàn)式12。

    豪夫邁·羅氏公司的McArthur等[19]開發(fā)的4-吡啶基咪唑系列衍生物,為代謝型谷氨酸受體2(mGLuR 2)拮抗劑,可以預(yù)防和治療與mGLuR 2關(guān)聯(lián)的急慢性神經(jīng)混亂,包括精神分裂、老年癡呆癥和記憶缺失等,也可治療由于大腦缺氧、脊椎受損、心跳驟停和低血糖等引起的大腦功能不足。mGLuR 2拮抗劑還可以控制人體神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的分裂生殖。三氟乙胺鹽酸鹽可合成其中的4-吡啶基咪唑衍生物13b,合成路線見(jiàn)式13。該公司的Ceccarelli等[20]開發(fā)了含三氮螺旋哌啶衍生物,結(jié)構(gòu)如14c,能很好地抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GlyT-1)且選擇性抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(GlyT-2)的活性,提高NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體功能。所以該化合物可以治療與神經(jīng)相關(guān)的疾病,如精神病、疼痛、記憶和學(xué)習(xí)的神經(jīng)功能紊亂、精神分裂癥、癡呆和其他認(rèn)知受損的疾病,如注意力缺陷障礙或阿爾茨海默氏癥等。三氟乙胺鹽酸鹽合成14c的合成路線見(jiàn)式14。

    法國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院(INST NAT SANTE RECH MED)的Schwartz等[21]開發(fā)的1-氨基丁酰基-2-羧酸酰胺吲哚,類似結(jié)構(gòu)如15c,能抑制內(nèi)源性神經(jīng)肽(特別是膽囊收縮素,CCKs)鈍化生成的三肽基肽酶Ⅱ(TPPⅡ),可以作為藥物治療飲食失調(diào)、肥胖、精神病和相關(guān)的精神障礙,還可以制成專用于減肥的化妝品。三氟乙胺鹽酸鹽可以合成多種該系列吲哚化合物,其中合成15c的合成路線見(jiàn)式15。

    1.3 免疫調(diào)節(jié)藥物

    美國(guó)默沙東的Cash等[22]發(fā)明了最新的氮雜吲哚化合物,可以作為JAK(非受體酪氨酸激酶)抑制劑,治療由于JAK混亂所導(dǎo)致的疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和癌癥等。三氟乙胺鹽酸鹽可以合成其中數(shù)種氮雜吲哚化合物,如16e,合成路線見(jiàn)式16。以不同BOC保護(hù)的氨基酸為起始原料與三氟乙胺鹽酸鹽反應(yīng)得到含氯吡嗪類化合物,參照該合成路線可以得到其他數(shù)種該系列氮雜吲哚化合物。

    該公司的Butcher 等[23]也參照以上合成路線,以三氟乙胺鹽酸鹽合成氮雜吲哚類化合物。首先是合成含溴吡啶類化合物,如合成17c,見(jiàn)式17。此系列化合物,通式見(jiàn)18a,進(jìn)一步合成氮雜吲哚類化合物18b,見(jiàn)式18。

    瑞士的豪夫邁·羅氏公司的Hendricks等[24]開發(fā)了一類吡咯吡嗪衍生物,可以作為JAK和SYK(脾酪氨酸激酶)的抑制劑,且選擇性地抑制JAK3,能治療自發(fā)免疫性和炎癥性疾病。三氟乙胺鹽酸鹽可以合成吡咯吡嗪衍生物19b,見(jiàn)式19。

    Palau Pharma公司的Salas Solana等[25]開發(fā)的嘌呤衍生物,結(jié)構(gòu)如20e,也是一種JAK3激酶抑制劑,可以作為新型有效的移植排斥反應(yīng)的免疫抑制劑,治療免疫、炎癥和各種增生類疾病,如牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸炎和糖尿病的并發(fā)癥等。三氟乙胺用作合成該系列中的嘌呤衍生物20e,合成路線見(jiàn)式20。

    趨化因子是由細(xì)胞釋放的一類小分子蛋白質(zhì)細(xì)胞因子,對(duì)炎性細(xì)胞因子具有強(qiáng)大的趨化活性,能趨化吸引各種細(xì)胞,如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞向炎癥部位聚集。默沙東公司的Yang等[26]發(fā)明的氨基環(huán)戊雜環(huán)化合物,結(jié)構(gòu)如21b,是一類趨化因子受體活性調(diào)節(jié)劑,能預(yù)防和治療炎癥、免疫調(diào)節(jié)混亂,如過(guò)敏性疾病包括鼻炎、皮膚炎和哮喘等,自身免疫性疾病包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化等。以三氟乙酸鹽酸鹽合成21b的合成路線如式21所示。

    1.4 其他藥物

    輝瑞公司的Carpino等[27]開發(fā)的二肽衍生物,類似結(jié)構(gòu)如22c,是一種生長(zhǎng)激素促分泌素,能增加體內(nèi)生長(zhǎng)激素水平,治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松、充血性心力衰竭、肥胖和衰老后的虛弱,衰減大手術(shù)后的蛋白質(zhì)降解,加速骨折修復(fù)和傷口愈合,減少慢性病導(dǎo)致的惡病體質(zhì)和蛋白質(zhì)缺失,加速燒傷病人或手術(shù)病人的恢復(fù),增強(qiáng)肌肉力量、保持皮膚厚度、穩(wěn)定腎臟代謝。以三氟乙胺鹽酸鹽為原料可合成中間體22b,其最終可合成二肽衍生物22c,合成路線見(jiàn)式22。

    意大利Farmitalia Carlo Erba公司的Boyd D B等[29]開發(fā)了雄甾烷-3-酮衍生物,如含二三氟基取代的23b[28]和單三氟基取代的24b。該系列化合物可以抑制雄性激素的活性,即抑制睪丸素5α還原酶,在醫(yī)學(xué)上可以治療良性前列腺增生、前列腺和乳腺癌、脂溢性皮炎、女性多毛癥和男性型脫發(fā)等由雄性激素失調(diào)引起的相關(guān)疾病。三氟乙胺鹽酸鹽合成23b的合成路線見(jiàn)式23,大致步驟為:先由三氟乙胺鹽酸鹽、三光氣和三乙胺制取1,3-二三氟乙基尿素,再和雄甾烷-3-酮23a反應(yīng)得到目標(biāo)化合物23b。三氟乙胺鹽酸鹽合成24b的合成路線見(jiàn)式24,大致步驟為:三氟乙胺鹽酸鹽和三乙胺溶于四氫呋喃中,在室溫下攪拌15 min,加入24a,加熱回流4 h。真空濃縮,殘留物柱層析分離得到目標(biāo)產(chǎn)物24b。

    Glenmark制藥公司的Lingam等[30]開發(fā)的含芳基取代的烯族化合物可以作為磷酸二酯酶10A(PDE10A)的抑制劑,磷酸二酯酶(PDEs)具有水解細(xì)胞內(nèi)第二信使(cAMP,環(huán)磷酸腺苷或cGMP,環(huán)磷酸鳥苷)的功能,降解細(xì)胞內(nèi)的cAMP或cGMP,從而終結(jié)這些第二信使所傳導(dǎo)的生化作用。三氟乙胺鹽酸鹽可以合成其中數(shù)種PDE10A抑制劑,如25b和25b′等,合成路線見(jiàn)式25。

    輻射可以抑制惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),或者配合外科手術(shù)已普遍應(yīng)用于抗癌領(lǐng)域。為了增加輻射治療的效果,各種低氧細(xì)胞的輻射增敏劑已被開發(fā)出來(lái),如日本京都大學(xué)和大金公司聯(lián)合申請(qǐng)的專利[31],開發(fā)出的含氟3-硝基三唑化合物就是一種放射增敏劑,它能促進(jìn)難處理的缺氧細(xì)胞在輻射下失活。由三氟乙胺鹽酸鹽合成的含氟3-硝基三唑化合物26b的合成路線見(jiàn)式26。

    2 結(jié)語(yǔ)

    三氟乙胺鹽酸鹽在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用非常廣泛,對(duì)其進(jìn)行更深入的研究、探索新的制備工藝,將會(huì)給企業(yè)帶來(lái)很大的經(jīng)濟(jì)效益。

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