郝萬山治療情志病用藥規(guī)律研究

于紅　魯藝　孫曉峰　徐麗麗

摘要：目的 分析郝萬山教授治療情志病用藥規(guī)律，為該病臨床治療提供參考。方法 收集2015年11月-2018年3月郝教授于北京中醫(yī)藥大學(xué)國醫(yī)堂中醫(yī)門診部治療的情志病醫(yī)案數(shù)據(jù)。采用Excel2010建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行頻次、劑量等描述性統(tǒng)計(jì)，采用Liquorice軟件分層網(wǎng)絡(luò)、加權(quán)點(diǎn)式互信息等數(shù)據(jù)挖掘方法分析核心藥物組合、配伍規(guī)律等，采用Cytoscape3.6.0進(jìn)行可視化展示。結(jié)果 納入病例316例、340診次，剔除水丸處方1診次，共納入處方339首。高頻藥物有陳皮（303次）、柴胡（302次）、炙甘草（297次）、法半夏（296次）、制遠(yuǎn)志（290次）；核心處方有小柴胡湯、桂枝甘草湯、溫膽湯、定志小丸等，組成藥物包括法半夏、陳皮、制遠(yuǎn)志、炙甘草、柴胡、黨參片、茯苓、炒酸棗仁、炒白芍、石菖蒲、桂枝、黃芩片、茯神、合歡皮、麩炒枳殼、竹茹等；加減用藥組合有9組：炒梔子-淡豆豉、麥冬-五味子、生姜-延胡索、焦三仙、制巴戟天-酒萸肉、知母-川芎、黃連片-海螵蛸-紫蘇葉-高良姜、枸杞子-女貞子，熟地黃-當(dāng)歸。配伍強(qiáng)度前5位的藥物組合是龍骨-牡蠣、焦麥芽-焦山楂、炒酸棗仁-合歡皮、茯神-龍骨、茯神-牡蠣。結(jié)論 郝教授治療情志病重視病證結(jié)合，以疏肝解郁、溫少陽、化痰、寧神定志為核心治法，在核心處方基礎(chǔ)上加減以調(diào)和五臟寒熱與氣血陰陽。

關(guān)鍵詞：郝萬山；情志??；名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)；數(shù)據(jù)挖掘；用藥規(guī)律

中圖分類號(hào)：R277.797；R2-05 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2019）03-0108-05

Abstract： Objective To explore the medication rules of Professor HAO Wanshan for the treatments of emotional diseases； To provide references for clinical treatment of the diseases. Methods Prof. HAOs medical records from November 2015 to March 2018 in outpatient of Chinese Medicine Clinic of Beijing University of Chinese Medicine were collected. Excel2010 was used to establish a database and descriptive statistics was conducted for frequency and dosage. Liquorice software layered network， weighted point mutual information and other data mining methods were used to analyze core medicinal combinations and compatibility rules. Cytoscape 3.6.0 was used for visual display. Results Totally 316 medical cases and 340 times of visits were included. One visit of water pill prescription was excluded， so 339 prescriptions were included. High frequency Chinese materia medica were Citri Reticulatae Pericarpium （303 times）， Bupleuri Radix （302 times）， Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle （297 times）， Pinelliae Rhizoma Praeparatum （296 times） and Polygalae Radix （290 times）. The core prescriptions were Xiaochaohu Decoction， Guizhi Gancao Decoction， Wendan Decoction and Dingzhi Pills. The combinations were Pinelliae Rhizoma Praeparatum， Citri Reticulatae Pericarpium， Polygalae Radix， Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle， Bupleuri Radix， Codonopsis Radix， Poria， fried Ziziphi Spinosae Semen， fried Paeoniae Radix Alba， Acori Tatarinowii Rhizoma， Cinnamomi Ramulus， Scutellariae Radix， Poria cum Ligno Hospite， Albiziae Cortes， Fructus Aurantii and Bambusae Caulis in Taenias. High frequency medicinal combinations of modified prescriptions were fried Gardeniae Fructus-Sojae Semen Praeparatum， Ophiopogonis Radix-Schisandrae Chinensis Fructus， Zingiberis Rhizoma Recens-Corydalis Rhizoma， Jiaosanxian， Morindae Officinalis Radix-Cirni Fructus， Anemarrhenae Rhizoma- Chuanxiong Rhizoma， Copyodos Rhizoma-Sepiae Endoconcha-Perillae Folium-Alpiniae Officinarum Rhizoma， Lycii Fructus-Ligustri Lucidi Fructus， Rehmanniae Radix Praeparata-Angelicae Sinensis Radix. The five strong compatibility medicinal combinations were Fossilia Ossis Mastrodi-Ostreae Concha， Hordei Fructus Germinatus-Crataegi Fructus， fried Ziziphi Spinosae-Albiziae Cortes， Poria cum Ligno Hospite-Fossilia Ossis Mastrodi and Poria cum Ligno Hospite-Ostreae Concha. Conclusion Prof. HAOs treatment for emotional diseases focuses on the combination of diseases and syndromes. The core treatment should be dispersing stagnated liver qi for relieving qi stagnation， warming Shaoyang， reducing phlegm and calming emotion. Prescriptions should be modified on the basis of the core prescriptions to balance the heat and coldness in organs and qi， blood and yin and yang.

Keywords： HAO Wanshan； emotional diseases； experience of famous doctors； data mining； medication rules

情志病是中醫(yī)學(xué)特有的病名，相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的癔癥、焦慮癥、更年期綜合征、抑郁癥等，歷代中醫(yī)古籍中記載的與情志病相關(guān)的疾病有“不寐”“郁病”“癲病”“狂病”“臟躁”等。郝萬山是首都國醫(yī)名師、北京中醫(yī)藥大學(xué)教授，多年從事中醫(yī)教學(xué)、臨床和科研工作，對(duì)情志病等的臨床治療有豐富經(jīng)驗(yàn)。筆者有幸侍診于側(cè)，獲益良多。茲利用數(shù)據(jù)挖掘方法管窺郝教授治療情志病的處方用藥規(guī)律如下，與同道交流。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究以郝教授2015年11月-2018年3月在北京中醫(yī)藥大學(xué)國醫(yī)堂中醫(yī)門診部的門診病歷為數(shù)據(jù)來源。病歷中包含精神情志方面的異常癥狀[1]，排除中藥處方記錄不完整的診次。

1.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

主要按照《中藥編碼規(guī)則及編碼》[2]對(duì)中藥飲片名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，保留同一藥材不同的炮制品種名稱。同時(shí)參考《北京市中藥飲片調(diào)劑規(guī)程》[3]，如處方名遠(yuǎn)志，處方藥味應(yīng)付為制遠(yuǎn)志；處方名枳殼，處方藥味應(yīng)付為麩炒枳殼；處方名山萸肉，處方藥味應(yīng)付為酒萸肉；處方名巴戟天，處方藥味應(yīng)付為制巴戟天；處方名制膽南星，處方藥味應(yīng)付為膽南星；處方名干地黃，處方藥味應(yīng)付為地黃等。

1.3 數(shù)據(jù)分析

采用Excel建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。利用Liquorice軟件（理論基于Pittman提出的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法）[4-6]的分層網(wǎng)絡(luò)（hierarchical networks）挖掘核心藥物組合及隨癥用藥。分層網(wǎng)絡(luò)分析法需要提前判斷層數(shù)和度系數(shù)。層數(shù)（layer number）即從網(wǎng)絡(luò)中心到網(wǎng)絡(luò)外圍生成網(wǎng)絡(luò)圖的個(gè)數(shù)。度系數(shù)（degree coefficient）決定生成圖的密集程度，值越小圖中留下的節(jié)點(diǎn)越多。生成圖中第1層最重要，一般被認(rèn)為是核心方的主要組成，第2、3層一般被認(rèn)為是對(duì)核心方的補(bǔ)充，一般為核心方基礎(chǔ)上依據(jù)不同兼癥所加中藥。本研究中還利用了度、度密度、權(quán)重等圖論中的概念。一個(gè)節(jié)點(diǎn)的度是由此頂點(diǎn)出發(fā)的邊數(shù)。度密度是指網(wǎng)絡(luò)中的一個(gè)節(jié)點(diǎn)的度與網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的最大可能的度數(shù)之比。節(jié)點(diǎn)的權(quán)重是指在網(wǎng)絡(luò)中與節(jié)點(diǎn)相連的邊數(shù)。并利用Cytoscape3.6.0[7]進(jìn)行可視化展示。利用加權(quán)點(diǎn)式互信息法[8-9]進(jìn)行藥物配伍規(guī)律研究。

2 結(jié)果

2.1 處方一般情況

納入病例316例、340診次，剔除水丸處方1診次，共納入處方339首。

340首處方藥味數(shù)分布在11～22味，平均16味。339首湯藥劑量分布在110～336 g，平均劑量為214 g。339首處方中共使用中藥飲片188種，其中使用頻次前30味中藥飲片及劑量分布情況見表1。使用頻次較高的中藥為陳皮、柴胡、炙甘草、法半夏、制遠(yuǎn)志等。

2.2 核心處方及相應(yīng)配伍

利用分層網(wǎng)絡(luò)取度系數(shù)為1.7時(shí)的核心處方為16味，由小柴胡湯、桂枝甘草湯、溫膽湯和定志小丸組成，四逆散亦在其中，見圖1。該核心處方的網(wǎng)絡(luò)屬性見表2。在這16味中藥中，法半夏的度為15，表示法半夏與其他15味中藥均配伍使用，處于網(wǎng)絡(luò)的核心位置，故度密度為1.000 0，權(quán)重2973表示在340個(gè)處方中，法半夏與其他15味中藥共用共形成了網(wǎng)絡(luò)中的2973條邊；陳皮的度密度值計(jì)算方法為陳皮的度與網(wǎng)絡(luò)中最大的節(jié)點(diǎn)即法半夏的度之比，故為0.933 3。

在核心處方之外的子網(wǎng)絡(luò)表示為核心處方的隨癥用藥組合，如炒梔子和淡豆豉、麥冬與醋五味子、生姜與延胡索等，見圖2。

2.3 藥物配伍規(guī)律

利用加權(quán)點(diǎn)式互信息法計(jì)算339首治療情志病處方兩兩配伍規(guī)律。其中核心處方中的16味中藥的配伍強(qiáng)度在前77位，配伍強(qiáng)度在78-127位的50對(duì)中藥見表3。表3可與圖2核心處方的常見隨證加減用藥相驗(yàn)證，如枸杞子和女貞子同時(shí)使用有18次，配伍強(qiáng)度為2.915 1；醋五味子與麥冬同時(shí)使用有29次，配伍強(qiáng)度為3.942 1。

3 討論

郝教授在20余年前即提出應(yīng)用柴桂溫膽定志湯治療精神抑郁癥[10]，后經(jīng)多年臨床實(shí)踐，將本方加減用于諸多精神及心身性疾病，效果尚佳[11]。柴桂溫膽定志湯基礎(chǔ)方為北柴胡、黃芩、桂枝、陳皮、法半夏、茯苓、枳實(shí)、竹茹、石菖蒲、遠(yuǎn)志、人參、炙甘草，由小柴胡湯、桂枝甘草湯、溫膽湯和定志小丸組成，四逆散亦包涵其中，寒溫并用，攻補(bǔ)同施，共成和樞機(jī)、解郁結(jié)、溫少陽、化痰濁、寧神志、定魂魄之劑[11]。陳建等[12]發(fā)現(xiàn)，柴桂溫膽定志湯可提高5-羥色胺、γ-氨基丁酸的表達(dá)，降低谷氨酸的表達(dá)，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的平衡起到抗抑郁的作用。核心處方顯示的中藥組成與柴桂溫膽定志湯非常接近，顯示了柴桂溫膽定志湯在實(shí)踐應(yīng)用中多經(jīng)過一定的化裁，如核心處方中將基礎(chǔ)方中的人參替換為黨參，去枳實(shí)，用竹茹；核心處方中較基礎(chǔ)方增加使用合歡皮、炒白芍、炒酸棗仁、茯神，可能與失眠癥狀出現(xiàn)比例較高有關(guān)。郝教授認(rèn)為小柴胡湯有和樞機(jī)、解郁結(jié)、化痰濁的作用，但助心膽陽氣、化痰瘀之力、安神定志等作用不足；桂枝甘草湯辛甘化陽以助心陽，在柴胡帶領(lǐng)下，則有助少陽作用；溫膽湯主治膽胃不和，三焦不暢，痰熱內(nèi)擾，虛煩不眠，嘔吐呃逆，驚悸不寧；定志小丸補(bǔ)益心脾，化痰開竅，安神益智。

典型的情志病（如抑郁癥）除心境低落、興趣喪失和愉快感缺乏等核心癥狀外，軀體癥狀也是主要表現(xiàn)，如睡眠困難、食欲下降、體質(zhì)量下降，還有便秘、性欲減退、閉經(jīng)、腰酸背痛、肌肉疼痛、頭痛，有時(shí)軀體癥狀突出而掩蓋情感癥狀[13]。因此，郝教授臨證多依據(jù)患者伴隨癥狀特點(diǎn)施治，體現(xiàn)個(gè)體化的治療。核心處方的9組隨證用藥網(wǎng)絡(luò)圖及高頻藥物配伍規(guī)律均顯示了在核心方的基礎(chǔ)上隨證調(diào)和五臟寒熱與氣血陰陽的治療思想。

炒梔子和淡豆豉合用33次，配伍強(qiáng)度為4.510 9。心煩焦慮，坐臥不安以實(shí)熱為主時(shí)，郝教授常用梔子豉湯清心除煩。川芎和知母合用7次，與核心方中的酸棗仁、茯苓、炙甘草共成酸棗仁湯，主治肝血不足時(shí)的虛勞虛煩等癥。黃連、蘇葉又常配伍海螵蛸和高良姜同用。連蘇飲本身主要治療濕熱證、肺胃不和之嘔吐。黃連、高良姜與核心處方中的法半夏、黃芩、黨參、炙甘草又構(gòu)成半夏瀉心之意，與情志病患者多見中氣虛弱、寒熱互結(jié)相應(yīng)。

炒白術(shù)使用頻次為75次，多用來健脾益氣，加強(qiáng)脾胃的固護(hù)作用。生姜與延胡索共使用19次，兩者與核心方中的炒白芍共奏養(yǎng)血定痛之功。郝教授常用生姜與延胡索止軀體疼痛，研究表明生姜有較明顯的止痛作用[14-15]。枸杞子與女貞子合用18次，配伍強(qiáng)度2.915 1，酒萸肉與制巴戟天合用43次，配伍強(qiáng)度3.307 3，發(fā)揮益腎氣的作用，多用于青春期抑郁或更年期抑郁?，F(xiàn)代研究表明，低聚糖類成分是巴戟天中的主要藥效物質(zhì)，具有抗癡呆、抗抑郁、抗氧化應(yīng)激、提高學(xué)習(xí)記憶能力、增強(qiáng)免疫力及性功能等作用[16]。醋五味子與麥冬合用29次，配伍強(qiáng)度為3.942 1，與核心處方中的黨參合用，滋陰益氣，多用于痰濁耗傷氣陰出現(xiàn)口干渴等癥。

本研究利用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的分層網(wǎng)絡(luò)、加權(quán)點(diǎn)式互信息進(jìn)行核心處方和隨證用藥的分析。挖掘郝教授治療情志病的處方用藥規(guī)律，將病歷中蘊(yùn)藏的隱形知識(shí)以數(shù)據(jù)形式展現(xiàn)，以客觀數(shù)據(jù)來支持和驗(yàn)證傳承人員的主觀體會(huì)。研究中也存在不足。第一，部分患者在郝教授其他門診復(fù)診比例較高，故此研究中的復(fù)診病例比例較低，對(duì)于用藥后癥狀的變化和處方的加減的規(guī)律尚未能深入研究。第二，部分病例中臨床表現(xiàn)采集不完全，故未能進(jìn)一步利用臨床表現(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析。如情志病患者軀體癥狀多樣化，郝教授在臨診時(shí)辨證所抓的是哪些臨床表現(xiàn)？我們期望通過進(jìn)一步收集更加完整的病例信息，利用信息化的手段，采用“人機(jī)結(jié)合、以人為主”的研究模式，更好地傳承專家寶貴經(jīng)驗(yàn)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 朱文鋒，袁肇凱.中醫(yī)診斷學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：641-643.

[2] 國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局，中國國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會(huì).中藥編碼規(guī)則及編碼：GB/T 31774-2015[S].北京：中國標(biāo)準(zhǔn)出版社，2015.

[3] 北京市中醫(yī)管理局，北京市衛(wèi)生局.北京市中藥飲片調(diào)劑規(guī)程[M].北京，2011.

[4] PITTMAN J， HUANG E， DRESSMAN H， et al.Integrated modeling of clinical and gene information for personalized prediction of disease outcomes[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2004，101（22）：8431- 8436.

[5] ZHOU X， CHEN S， LIU B， et al. Development of traditional Chinese medicine clinical data warehouse for medical knowledge discovery and decision support[J]. Artif Intell Med，2010，48（2/3）：139-152.

[6] ZHOU X， LIU B. Network analysis system for traditional Chinese medicine clinical data[J].IEEE，2009，10：1-5.

[7] SHANNON P， MARKIEL A， OZIER O， et al. Cytoscape：a software environment for integrated models of biomolecular interaction networks[J]. Genome research，2003，13（11）：2498-2504.

[8] ZHOU X， LIU B， WU Z， et al. Integrative mining of traditional Chinese medicine literature and MEDLINE for functional gene networks[J]. Artificial Intelligence in Medicine，2007，41（2）：87-104.

[9] 郭峰，王曉忠，馬燕，等.基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的曾斌芳治療慢性乙型肝炎用藥規(guī)律研究[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2017，24（2）：94-97.

[10] 郝萬山.柴桂溫膽定志湯為主治療精神抑郁癥[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，1997，20（3）：64-65.

[11] 郝萬山.經(jīng)方治療精神抑郁癥的思考和實(shí)踐[C]//白云閣藏本《傷寒雜病論》高級(jí)研修班08期、紀(jì)念醫(yī)圣張仲景誕辰1866周年經(jīng)方論壇、中國中醫(yī)藥研究促進(jìn)會(huì)仲景醫(yī)學(xué)分會(huì)2016年學(xué)術(shù)年會(huì)論文選集.南陽：中國中醫(yī)藥研究促進(jìn)會(huì)，2016：70-75.

[12] 陳建，王賀，陳志展，等.柴桂溫膽定志湯對(duì)抑郁模型大鼠海馬神經(jīng)遞質(zhì)的影響[J].福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，20（5）：10-12.

[13] 林果為，王吉耀，葛均波.實(shí)用內(nèi)科學(xué)：下冊(cè)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2017：2832.

[14] SHIRVANI M A， MOTAHARI-TABARI N， ALIPOUR A. The effect of mefenamic acid and ginger on pain relief in primary dysmenorrhea：

a randomized clinical trial[J]. Archives of Gynecology and Obstetrics，2015，291（6）：1277-1281.

[15] THERKLESON T. Ginger therapy for osteoarthritis：a typical case[J]. J Holist Nurs，2014，32（3）：232-239.

[16] 盧洪梅，鄧少東，盧陽佳，等.巴戟天低聚糖類成分研究進(jìn)展[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2018，24（9）：220-227.

（收稿日期：2018-07-19）

（修回日期：2018-09-17；編輯：向宇雁）