維生素B1注射劑治療Wernicke腦病的用法現(xiàn)狀*

劉維海， 周粉峰， 于圓圓，陳永波

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院(咸陽712000);2.陜西省寶雞市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科(721000)

維生素B1注射液適用于維生素B1缺乏所致的腳氣病或Wernicke腦病的治療,亦可用于維生素B1缺乏引起的周圍神經(jīng)炎、消化不良等的輔助治療。Wernicke腦病是硫胺缺乏所致的嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，治療需要補(bǔ)充維生素B1，而采用靜脈還是肌內(nèi)等給藥途徑是我們臨床醫(yī)護(hù)和藥學(xué)人員需要考慮的問題。

維生素B1注射劑因?yàn)槠浞肿咏Y(jié)構(gòu)和制劑廠家等因素的影響，臨床使用適應(yīng)特別注意其使用方法。說明書用法用量注明肌內(nèi)注射；不良反應(yīng)提示大劑量肌內(nèi)注射時(shí)，需注意過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為吞咽困難，皮膚瘙癢，面、唇、眼瞼浮腫，喘鳴等；注意事項(xiàng)提到注射時(shí)偶見過敏反應(yīng)，個(gè)別可發(fā)生過敏性休克，故除急需補(bǔ)充的情況外，很少采用注射，且應(yīng)注射前，用其10倍稀釋液0.1 ml作皮試，以防止過敏反應(yīng)，不宜靜注。而臨床應(yīng)用的另一維生素B1注射劑型為甲硫氨酸維生素B1，常還有維生素B1成分4～10 mg，說明書中可以用于靜脈注射，每次5～10 ml，每日1次；不良反應(yīng)描述靜注時(shí)偶有惡心、頭痛；注意事項(xiàng)也提示對維B1過敏的患者禁用。從兩種注射劑說明書來看，維生素B1的確有過敏反應(yīng)，用前須做0皮試，而且單純的維生素B1注射劑沒有靜脈注射的給藥提示，不宜靜注，而甲硫氨酸維B1注射劑有靜脈注射的給藥途徑，同時(shí)也需注意其過敏反應(yīng)。由于以上的一些因素，我們?nèi)绾卧谥委焀ernicke腦病時(shí)使用維生素B1注射液，既能達(dá)到及時(shí)治療的目的，又能避免一些不良反應(yīng)的發(fā)生和超說明書用藥的問題，值得我們深入的探討。

1 維生素B1注射液治療Wernicke腦病用法現(xiàn)狀

1.1 維生素B1靜注治療Wernicke文獻(xiàn)報(bào)道 維生素B1又名硫胺素，外文文獻(xiàn)對其治療Wernicke都有治療方法的描述，IV(靜脈注射)500 mg，每日3次，用藥3～5 d，再用藥3～5 d，按250 mgIV/d[1]。韋尼克腦病(WE)是醫(yī)學(xué)上的急癥，有外文文獻(xiàn)系統(tǒng)回顧近15年來發(fā)表的有關(guān)硫胺素防治Wernicke的文獻(xiàn)，也是證明需要硫胺素靜脈注射來治療Wernicke腦病[2]。甚至有外文文獻(xiàn)[3]建議高?；颊咧辽? d靜脈注射(IV)硫胺素。來自中國藥物濫用防治雜志[4]的一篇文獻(xiàn)通過對外文文獻(xiàn)的綜合分析認(rèn)為，靜脈注射維生素 B1是安全、簡便、有效的治療方法。對每一個(gè)被懷疑有酒精依賴或?yàn)E用的患者出現(xiàn)急性意識改變或戒斷癥狀時(shí)，均應(yīng)首先給予至少靜脈注射維生素，且劑量要充足。所以以此來看外文文獻(xiàn)都是用硫胺素(維生素B1)靜脈注射治療Wernicke。中文文獻(xiàn)我們查找了2014年以來的有4篇[5-8]關(guān)wienicke腦病的治療是有靜脈注射的描述，但對其不良反應(yīng)沒有描述。4篇中文文獻(xiàn)中有兩篇為臨床病例的回顧性分析，見表1。

表1 靜脈給藥兩篇文獻(xiàn)治療情況匯總

1.2 維生素B1靜注治療Wernicke指南建議 是不是維生素B1適合靜脈注射，查閱相關(guān)參考書籍。針對于Wernicke腦病治療，查閱《臨床用藥速查手冊》[9]，書中引用《2010歐洲神經(jīng)科學(xué)聯(lián)合會(EFNS)指南》推薦Wernicke腦病用法為：200～600 mg/d，經(jīng)腸外途徑給予，靜脈輸注優(yōu)于肌內(nèi)注射。且《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》也說可以肌內(nèi)、靜脈、口服途徑。因?yàn)樵缦葒鴥?nèi)有靜脈使用維B1引起死亡的報(bào)道，后來其實(shí)也有肌注導(dǎo)致過敏性休克甚至死亡的報(bào)道，故說明書未提及靜脈給藥。而國內(nèi)又無相關(guān)的治療指南和用藥規(guī)范，所以這些問題和治療安全性值得我們考慮。

1.3 維生素B1肌注治療Wernicke文獻(xiàn)報(bào)道 Wernicke腦病的相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)很多，Wernicke腦病的致病因素很多，有酗酒、急性胰腺炎、長期禁食妊娠劇吐、血液透析、腹部術(shù)后或一些藥物等一些導(dǎo)致機(jī)體維生素B1攝入量減少或消耗量增加，診斷明確后，治療上以先期給與肌內(nèi)注射的最多8篇[10-17]，而且劑量較大，一般在3 d后減少劑量并降階梯為肌內(nèi)或口服給藥，也有使用肌注或靜脈注射的描述4篇[18-21]。

1.3.1 肌內(nèi)給藥途徑文獻(xiàn)分析:在這些文獻(xiàn)中臨床診斷為Wernicke腦病，包括有酒精性的和非酒精性的，其中酒精性的報(bào)道有32例，而且是長期大量飲酒，有的達(dá)每天400g，有的長達(dá)40年，有的伴有胃炎甚至腦梗死，還有非酒精的病例46例，包括膽囊炎、膽結(jié)石、急性胰腺炎、慢性腸炎腹瀉、胃多發(fā)性潰瘍、妊娠嘔吐、消化道腫瘤術(shù)后等因素導(dǎo)致的不能進(jìn)食和吸收不好的結(jié)果。治療上在明確診斷后立即給予大劑量的維生素B1注射液肌內(nèi)注射，劑量平均為200 mg每天，分兩次給藥，還要根據(jù)病情的變化和程度，劑量甚至為400 mg/d，分兩次給藥，或者是每次100 mg，3次/d；1～2周后減量或改為口服給藥治療，在以上用藥同時(shí)給予其他的對癥治療。如果病情發(fā)現(xiàn)及時(shí)，診斷準(zhǔn)確，用藥及時(shí)大多數(shù)病例會明顯好轉(zhuǎn)，Wernicke腦病的癥狀基本消失，頭顱MRI異常的信號影較前明顯降低，好轉(zhuǎn)出院；還有一部分因?yàn)椴∏榈倪M(jìn)展以及治療的不及時(shí)，會導(dǎo)致Wernicke腦病癥狀不能完全恢復(fù)，而遺留不同的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，表現(xiàn)為頭暈、記憶力減退、神志冷漠等神經(jīng)功能缺失癥狀，尤其對一些病情較重、患者為老年人基礎(chǔ)疾病較多和明確診斷的延遲等因素導(dǎo)致的治療不及時(shí)，更容易錯(cuò)失治療時(shí)機(jī)。所以總的來說，對于Wernicke腦病要早發(fā)現(xiàn)、早行MRI診斷，及時(shí)給予腸胃腸外使用大劑量的維生素B1注射液，通常為肌內(nèi)注射給藥途徑，，而且對一些懷疑為Wernicke腦病的患者也應(yīng)該給予維生素B1治療，不支持口服給藥預(yù)防。

1.3.2 肌注或靜脈注射給藥途徑的文獻(xiàn)分析:有肌內(nèi)或靜脈給藥建議的文獻(xiàn)中臨床診斷為Wernicke腦病，也包括有酒精性的和非酒精性的，其中酒精性的報(bào)道有12例，有的達(dá)每天600 g，時(shí)間也很長出現(xiàn)慢性酒精中毒者，還有非酒精的病例23例，包括消化道腫瘤術(shù)后、急性胰腺炎、慢性胃炎反復(fù)嘔吐、妊娠嘔吐，和其他因素導(dǎo)致的長期嘔吐者。治療上在明確診斷后立即給予大劑量的維生素B1注射液，劑量多為300 mg/d，每天甚至達(dá)到500 mg，給藥途徑有肌內(nèi)或靜脈，治療3 d后可以改為肌內(nèi)注射，劑量也逐漸減量。治療一段時(shí)間后，患者癥狀逐漸消明顯好轉(zhuǎn)，，腦MRI海馬區(qū)、海馬旁、第三腦室等部位的異常信號影像表現(xiàn)較前好轉(zhuǎn)。治療總結(jié)認(rèn)為對于Wernicke腦病早期積極補(bǔ)充維生素B1能夠有效避免疾病的發(fā)展，能使患者取得較佳的預(yù)后，降低后遺癥和病死率。具體如何給藥不太明確。

1.3.3 肌內(nèi)加口服(鼻飼)給藥:有2篇[22-23]文獻(xiàn)報(bào)道了本方法給藥。兩篇文獻(xiàn)共13例診斷為Wernicke腦病，其中因疾病導(dǎo)致的進(jìn)食困難引起的維生素B1缺乏癥最多，還用因?yàn)閲I吐導(dǎo)致和長期飲酒導(dǎo)致的，有5例通過肌注加口服給藥，除自己放棄治療外，大多患者改善癥狀較明顯。

通過是不是可以采用靜脈注射甲硫氨酸維生素B1，同時(shí)給予維生素B1肌肉注射分別來達(dá)到一定的劑量來解決超說明書用藥的問題，而又保證了患者Wernicke腦病的治療需要劑量。

2 維生素B1注射液不良反應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道

查找近3年文獻(xiàn)[24-26]對維生素B1的不良反應(yīng)的描述或報(bào)道，報(bào)道很少。其中2012年一篇中國學(xué)術(shù)會議交流文章報(bào)道維生素B1維生素B1致嚴(yán)重過敏反應(yīng)1例，患者因子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)+雙側(cè)輸卵管結(jié)扎術(shù)，肌注維生素B1，劑量不詳，引起了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，2003和2004年的兩篇報(bào)道也都不是Wernicke腦病而應(yīng)用維生素B1，治療方案中有肌注和口服維生素B1，認(rèn)為都是多次用VitB1引起，這些反應(yīng)不管嚴(yán)重還是一般，分析認(rèn)為除與藥物致敏原引起超敏反應(yīng)有關(guān)外, 可能與藥物劑量效應(yīng)有關(guān)，原因可能是組成硫胺的結(jié)構(gòu)之一噻唑環(huán)不穩(wěn)定，注射后，可能裂解釋放出噻唑或其他物質(zhì)，成為致敏原，也可能是藥物制劑中的雜質(zhì)等有關(guān)。這些都說明維生素B1由于其分子中的結(jié)構(gòu)和容易分解成的結(jié)構(gòu)或代謝物與機(jī)體自身的蛋白質(zhì)結(jié)合時(shí), 獲得抗原性，而使機(jī)體發(fā)生過敏反應(yīng)，甚至反應(yīng)較快而且激烈，需要臨床注意，尤其靜注大劑量的維生素B1時(shí)更應(yīng)該加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，做好急救準(zhǔn)備。

3 結(jié) 論

從以往的文獻(xiàn)報(bào)道和專業(yè)的指南和參考書籍，維生素B1注射液雖然不是臨床常用的治療藥物，但對一些疾病或其他因素導(dǎo)致的患者維生素B1缺乏，尤其Wernicke腦病的治療中需要大劑量維生素B1，并且需及時(shí)給藥，使機(jī)體獲得維生素B1的負(fù)荷劑量，從而對疾病的治療和預(yù)后都有一定的意義，而且我們知道《新編藥物學(xué)》、《中國藥典臨床用藥須知》、藥物參考書等專業(yè)書籍也對其使用有一定的限制，“其容易發(fā)生過敏性休克，故除急需補(bǔ)充的情況外很少采用注射”，對其使用時(shí)需做過敏試驗(yàn)等要求，藥品說明書也未提到大劑量和靜脈注射的用法，相關(guān)的治療指南國內(nèi)也沒有。所以如何在臨床使用維生素B1注射液治療Wernicke腦病，值得我們探討。

靜脈輸注維生素B1注射液屬于超說明書用藥，所以針對這個(gè)問題，應(yīng)該報(bào)告醫(yī)院藥事委員會討論，并提出解決方案，而且臨床使用必須權(quán)衡利弊，充分評估獲益與風(fēng)險(xiǎn)，且使用過程中醫(yī)護(hù)人員應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，避免不良反應(yīng)發(fā)生，及時(shí)發(fā)現(xiàn)及時(shí)處理。

用前都必須作維生素B1的皮試，以避免用于對維生素B1過敏的患者。并根據(jù)藥物反應(yīng)與劑量的相關(guān)性，建議使用較大劑量時(shí)給與密切關(guān)注患者病情變化和藥物反應(yīng)，比如嚴(yán)重不良反應(yīng)過敏休克的發(fā)生。還有我們在方法上可以給予多種給藥途徑的藥劑相結(jié)合的策略，避免超說明書的方法和用量，例如可選用說明書用法中有靜脈給藥途徑的甲磺酸維生素B1注射液，同時(shí)給予說明書中能肌注途徑給藥的維生素B1注射液或口服維生素B1片，使維生素B1的劑量能達(dá)到有效劑量，這樣可以解決一些劑量和超說明書的使用范圍的問題。

Wernicke腦病患者典型癥狀為眼球運(yùn)動障礙、共濟(jì)失調(diào)、意識狀態(tài)改變等“三聯(lián)征”，應(yīng)注意與患者過敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)相鑒別，頭暈、乏力、眼花、神志淡漠或煩躁不安，嚴(yán)重者意識障礙、抽搐、昏迷、大小便失禁等過敏反應(yīng)的相似癥狀。過敏反應(yīng)是機(jī)體對抗原或半抗原所激發(fā)的一系列反應(yīng)，表現(xiàn)的初期可能難于辨別，但是更應(yīng)該及時(shí)判別和診斷，及時(shí)搶救。

Wernicke腦病的針對治療藥物維生素B1有注射液、片劑兩種劑型，而且臨床注射劑有維生素B1注射液和甲磺酸維生素B1注射液，而且說明書用法不同，前者有肌注的給藥途徑，后者不但可以肌注而且也可以靜脈給藥，但是由于其結(jié)構(gòu)的原因，維生素B1分子結(jié)構(gòu)中含有噻唑環(huán)不穩(wěn)定，容易被氧化和受熱破壞，還原性物質(zhì)還能使維生素B1失活，用前皮試，應(yīng)該注意過敏反應(yīng)的發(fā)生，單獨(dú)使用，以免與其他藥物引起配伍禁忌。